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Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua
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Farmacocinetica
della terapia di rimozione renale continua
M. Schetz, P.
Ferdinande, G. Van den Berghe, C. Verwaest, P. Lauwers
L’insufficienza renale acuta nei pazienti critici è causata di solito da sindromi di bassa gittata o dalla sepsi. La terapia farmacologica costituisce una parte importante nel trattamento di tali pazienti. Per essere efficace, il dosaggio dei farmaci deve raggiungere livelli plasmativi terapeutici, evitando concentrazioni elevate che risulterebbero tossiche, oppure troppo basse che avrebbero un effetto inadeguato. Il corretto dosaggio dei farmaci richiede la conoscenza dei parametri farmacocinetici che influiscono sul destino dei farmaci nell’organismo: legame proteico, volume di distribuzione e clearance renale e non-renale. Nei pazienti con insufficienza renale trattati con le tecniche di rimozione extrarenale continua, la clearance extracorporea dei farmaci deve essere tenuta in considerazione. L’influenza dell'insufficienza renale e della dialisi convenzionale sulla farmacocinetica è stata studiata per la maggior parte dei farmaci usati in terapia intensiva, risultando in una estesa letteratura su quarto argomento. (1, 6). Tuttavia, nei pazienti critici la dialisi convenzionale viene sempre più spesso sostituita con le tecniche di depurazione extrarenale continua (continuous renal replacement therapy = CRRT). Le regole per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci valide nelle dialisi convenzionale non possono essere utilizzate in queste nuove tecniche per il loro carattere di continuità e per la loro bassa clearance per minuto. Studi clinici sull’influenza delle CRRT sulla gestione dei farmaci rimangono scarsi. Reetze-Bonorden et al. hanno recentemente descritto I principi dell’eliminazione dei farmaci usando queste tecniche (8).
Lo scopo di questo
articolo è fornire basi teoriche per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci
con le CRRT e applicare tali considerazioni teoriche ai farmaci usati nei
pazienti critici con ridotta gittata cardiaca e sepsi.
Gli aggiustamenti
del dosaggio dei farmaci durante CRRT richiedono la comprensione di alcuni principi di base.
Il primo principio è che l’eliminazione extracorporea è da
considerarsi clinicamente significativa se il suo contributo alla clearance
totale dell’organismo eccede il 25-30% cioè se la frazione della clearance
extracorporea supera 0,25-0,3 (3,8,9).
FrEC = ClEC / ClEC + ClNR
(+Clg)
ClEC = clearance extracorporea
Cl NR = clearance non-renale
Clg = clearance renale
Questo spiega
perché l’eliminazione extracorporea non è clinicamente rilevante per farmaci
con alta clearance non-renale (cioè principalmente epatica). Anche una
significativa clearance renale residua riduce la frazione rimossa dalle
procedure extracorporee e può rendere l’eliminazione extracorporea irrilevante.
La ClEC è superiore per la dialisi
convenzionale e pertanto se un farmaco è rimosso in grande quantità dalla
dialisi classica, lo stesso non è altrettanto vero con le CRRT. Il secondo
principio di base è che soltanto la quota non legata del farmaco presente nel
plasma può essere rimossa dalle procedure extracorporee. L’eliminazione
extracorporea, quindi, non sarà clinicamente rilevante per farmaci con un alto
grado di legame proteico. Altri fattori che influenzano la rimozione dei
farmaci (tabella 1) sono il peso molecolare del farmaco, la permeabilità e le
caratteristiche di legame della membrana e la scelta e al performance della
tecnica di depurazione extrarenale. Due
principi del trasporto devono essere distinti nella rimozione dei soluti:
l’emofiltrazione utilizza il principio della convezione basato su un gradiente
di pressione mentre l’emodialisi usa la diffusione basata su un gradiente di
concentrazione. L'emodiafiltrazione combina entrambi i principi.
Emofilrazione – coefficiente di sieving
La capacità di un farmaco di passa attraverso una membrana di un
emofiltro è espressa matematicamente dal coefficiente di sieving (setaccio)
(S), che esprime la relazione tra la concentrazione del farmaco
nell’ultrafiltrato (Cuf) e nel plasma (Cp). S varia da 0 per sostanze che non
attraversano la membrana a 1 per quelle che la passano liberamente.
S = Cuf /Cp
La rimozione del soluto per convezione usata nell’emofiltrazione non è
influenzata dal peso molecolare fino al valore di cut-off della membrana.
L’emofiltrazione continua usa membrane altamente permeabili, con un elevato
valore di cut-off (20000 – 50000 Da). Poiché la maggior parte dei farmaci
rientra nella categoria delle molecole da basso a medio PM, Il peso molecolare
avrà un piccolo impatto sul coefficiente di sieving nell’emofiltrazione. Il passaggio dei farmaci può essere influenzato dall’interazione farmaco-membrana
(10). Le membrane in poliacrilonitrile sono note per possedere un'alta capacità
di assorbimento ed è stato descritto il legame degli aminoglicosidi a questo tipo di membrane (11 – 13);
l'importanza clinica di questo fenomeno, tuttavia, non è chiara: il progressivo aumento della
concentrazione di
gentamicina nell’ultrafiltrato notato da Kraft indica la saturazione della
capacità di legame della membrana. Un altro aspetto teorico è l’assorbimento di
proteine nella membrana, che conduce alla riduzione della permeabilità della
membrana stessa e della quota di filtrato nel tempo (14, 15). L’effetto
dell’assorbimento delle membrane e la durata del trattamento sulla rimozione
dei farmaci non è stato investigato
esaurientemente. Ronco et al. (16) hanno trovato un coefficiente di sieving
stabile per inulina, vitamina B12 e gentamicina durante 12 ore di
emofiltrazione artero-venosa con una membrana in polisulfone. Il principale determinante
del passaggio dei farmaci è la quota di legame proteico e
conseguentemente per la maggior parte dei farmaci S è uguale alla frazione non
legata a. Golper (17) ha determinato il coefficiente di sieving di
molti farmaci durante CRRT in pazienti critici. Egli ha comparato i suoi
rilievi con le frazioni di farmaco libere riportate in letteratura e ha trovato
una correlazione abbastanza buona. Le differenze osservate dall’autore
potrebbero essere dovute alle alterazione del legame proteico indotte dalle
condizioni critiche, ad interazione farmaco-membrana, alla sensibilità dell’analisi
o al basso numero di osservazioni. La clearance plasmatica per convezione di
piccoli soluti in forma libera come la creatinina eguaglia la velocità di filtrazione. La clearance per convezione
di un farmaco (ClHF) può essere facilmente ottenuta moltiplicando la velocità
di ultrafilatrazione (QF) per il suo coefficiente di sieving:
ClHF = QF x Sa
Emodialisi continua – saturazione del dialisato
La rimozione del soluto in emodialisi è basata sulla forza di diffusione
per un gradiente di concentrazione. Molecole di grosse dimensioni hanno
difficoltà al passaggio attraverso la membrana
e la clearance per diffusione, al contrario di quella per convezione, si
riduce all’aumentare del peso molecolare (18). L’influenza del peso molecolare
sulla clearance diffusiva è anche maggiore con le membrane della dialisi
convenzionale (membrane di cuprofane), che ha una minore permeabilità per
diffusione delle membrane sintetiche (polisulfone, poliacrilonitrile,
poliamide) usate nella emodialisi continua. La clearance raggiunta con la
dialisi convenzionale dipende dal relativo flusso di sangue e dialisato, ma la
dialisi continua è unica in quanto il flusso controcorrente del dialisato
(10-30 ml/min) è sempre considerevolmente minore del flusso sanguigno (100-200
ml/min). Questa situazione determina un completo equilibrio tra il sangue e il
dialisato. Il dialisato che fuoriesce dal filtro sarà saturo al 100% con le
piccole e facilmente diffusibili molecole di soluto. La clearance diffusiva di
piccoli e soluti non legati come la creatinina sarà quindi uguale al flusso del
dialisato. La capacità di un farmaco di diffondere attraverso una membrana di
dialisi e saturare il dialisato è espresso matematicamente dalla saturazione
del dialisato (Sd), calcolato nella stessa maniera del coefficiente di sieving
dividendo la concentrazione del farmaco nel dialisato (Cd) per la sua
concentrazione plasmatica (Cp):
Sd = Cd / Cp
La clearance di diffusione del farmaco (ClHD) è calcolata moltiplicando
il flusso del dialisato (Qd) per la saturazione del dialisato:
ClHD = Qd x Sd
Un aumento sia nel peso molecolare o nel flusso del dialisato darà da un
aumento ad una riduzione della saturazione del dialisato, poiché un più alto
peso molecolare ridurrà la velocità di diffusione, mentre un maggior flusso di
dialisato ridurrà il tempo disponibile per la diffusione (8). Come il
coefficiente di sieving, la saturazione del dialisato può teoricamente essere
influenzato dall’interazione farmaco-membrana e dall’assorbimento alla membrana
delle proteine ma è determinato principalmente dal legame delle proteine
plasmatiche al farmaco. Quando viene calcolata la clearance extracorporea di un
farmaco, la saturazione del dialisato può pertanto essere rimpiazzata dalla
frazione libera a. Dovrebbe essere ricordato, tuttavia, che per le molecole
più grandi e per maggiori flussi del dialisato, questi calcoli potrebbero essere
sovrastimati. La tabella 2 riassume i determinanti del coefficiente di
sieving e della saturazione del dialisato.
Emodiafiltrazione continua
L’emodiafiltrazione combina diffusione e convezione.
Nell’emodiafiltrazione intermittente ad alti flussi, il trasferimento del
soluto per diffusione e per convezione si contrastano reciprocamente (18). Nell’emodiafiltrazione continua, Sigler et
al. non furono capaci di dimostrare alcuna interazione tra le componenti
diffusive e convettive di clearance dell’urea e conclusero che la clearance
totale dell’urea era uguale alla somma della velocità del flusso del dialisato
e dell’ultrafiltrato (19). Tuttavia, quando il peso molecolare aumenta la
diffusione diventa più difficile e la
presenza di soluto derivato dalla convezione nel dialisato riduce il gradiente
di concentrazione, ovvero la forza propulsiva per la diffusione (17). Questo fenomeno
può abbassare ulteriormente la saturazione del dialisato. La clearance di un farmaco con
l’emodiafiltrazione continua può essere calcolata dalla seguente formula:
ClHF = QF x S + Qd x Sd
Il rimpiazzo di Sd dalla frazione non legata a induce probabilmente
una sovrastima ancora maggiore che nella dialisi continua. Davies et al. misurarono la clearance
extracorporea di diversi antibiotici durante
emodiafiltrazione continua con un QF di 400 ml/min e una Qd di 1- 2 l/h (20).
La tabella 3 compara i loro risultati con la clearance calcolata basata sulla
quota non legata riportata in volontari sani (21). Queste figura mostrano che
la differenza tra la clearance calcolata e misurata non è clinicamente
significativa con un basso Qd, ma con un Qd elevato la clearance calcolata può
essere sovrastimata fino al 100%.
Table 3 Confronto tra clearance misurata (Clm) (Davies [20]) e calcolata (Clc) durante emodiafiltrazione continua con flusso di dialisato di 1 e 2 l/h
|
Qd
1
1/h |
Qd
21/h |
Urea |
22.02
23.3 |
33.46
40 |
Cefuroxime |
13.97
15.37 |
16.22
26.4 |
Cefrazidirne |
13.11
19.3 |
15.24
33.2 |
Ciprafloxacin |
16.31
16.31 |
19.93
28 |
Vancomycin |
11.7
16.31 |
14.85
28 |
Tobramycin |
11.1
22.1 |
14.85
38 |
Gentamicin |
20.51
22.1 |
25.94
38 |
Gli aggiustamenti nel dosaggio dei farmaci durante CRRT dovrebbero
basarsi sui seguenti punti:
1. Né l’insufficienza renale né le CRRT richiedono aggiustamenti della dose di carico che dipende unicamente dal volume di distribuzione.
2. La dose di mantenimento dei farmaci sottoposti ad una considerevole clearance renale dovrebbe essere adattata alla ridotta clearance renale
3. Dovrebbe essere deciso se questa dose adattata debba essere aggiustata per compensare l’eliminazione extracorporea. Tale modifica non sarà necessaria per farmaci un’elevata clearance non-renale o un elevato grado di legame proteico e una bassa clearance extracorporea ClEC.
4. La clearance extracorporea può essere calcolata dalla formula seguente:
ClHF =
QF x S
ClHD = Qd x Sd
ClHDF = QF x S + Qd x Sd
Se non vi sono dati in letteratura sul coefficiente di sieving, questo può essere determinato dal dosaggio del farmaco nell’ultrafiltrato e nel plasma o può essere sostituito dalla frazione non legata a. Questo si può anche applicare alla saturazione del dialisato, sebbene bisogna notare che i calcoli basati sulla frazione libera sovrastimino la clearance diffusiva per soluti di grosse dimensioni e alti flussi di dialisato. Questa sovrastima può anche essere maggiore con l’emodiafiltrazione continua.
5. La frazione FrEC della clearance extracorporea si può calcolare prendendo in considerazione la clearance renale residua:
FrEC =
ClEC / ClEC + ClNR (+ Clg)
6. Il dosaggio può essere aggiustato adattando l’intervallo delle dosi t o la dose di mantenimento D (8):
t 1/2 = t 1/2 anuria x (1-FrEC)
D = D anuria / 1 FeEC
t anuria e D anuria rappresentano rispettivamente l’intervallo delle
dosi e la dose di mantenimento nei pazienti anurici, come riportato in
letteratura.
7. Può presentarsi la questione se sia più facile o no determinare la clearance extracorporea della creatinina e usare le stesse linee guida per le dosi come nei pazienti con funzione renale residua. L’eliminazione extracorporea, tuttavia, sostituisce soltanto la filtrazione glomerulare. Quest’approccio all’adattamento del dosaggio dei farmaci assume che la clearance renale di un farmaco sia proporzionale alla filtrazione glomerulare, ignorando il contributo della secrezione e del riassorbimento tubulare nella gestione dei farmaci. L’uso di questo modello non può essere raccomandato.
Limiti dei calcoli farmacocinetici nei pazienti critici
Il volume di distribuzione di un farmaco è influenzato dall’acqua totale
dell’organismo, dalla perfusione tissutale, dal legame proteico, dalla
solubilità nei lipidi, dai gradienti del pH e dai fenomeni di trasporto attivo
(22, 23). Il legame proteico è
influenzato dalla concentrazione plasmatica e dalle caratteristiche delle proteine
di legame (albumina, alfa 1 acido glicoproteine), dal pH, dallo stato uremico e
dalla presenza di acidi grassi liberi, iperbilirubinemia, dalla presenza di
eparina e di altri farmaci (24). I metabolismo epatico dei farmaci dipende dal
flusso sanguigno epatico e dalla capacità metabolica degli enzimi epatici (25)
che possono essere alterati dall’insufficienza epatica, dalla concomitante
somministrazione di altri farmaci o anche dall’insufficienza renale (26). I
calcoli basati sui dati farmacocinetici da volontari sani, o anche da pazienti
in una fase stabile di un processo morboso non possono essere estrapolati ai
pazienti critici con insufficienza renale acuta da bassa gittata o da sepsi
(27, 28). Anche i risultati degli studi
di farmacocinetica realizzati in pazienti critici non possono essere
generalizzati. La prescrizione dei farmaci di conseguenza in tali pazienti
rimane largamente imprevedibile e i calcoli basati sui dati della letteratura
danno soltanto una stima grossolana dell’aggiustamento del dosaggio di un
farmaco. Il monitoraggio della concentrazione plasmatica è quindi altamente
raccomandato quando possibile, specialmente per quei farmaci con uno stretto
indice terapeutico come digossina, vancomicina e aminoglicosidi. Per i farmaci
con un ampio indice terapeutico come gli antibiotici b lattamici una
overdose è preferibile ad un livello inadeguato. I farmaci che hanno effetti
farmacodinamici facilmente riscontrabili come agenti cardiovascolari, sedativi
e analgesici, dovrebbero essere somministrati in
relazione ai loro effetti clinici.
Rimozione extracorporea di singoli farmaci
Le tabelle 4-6 mostrano le applicazioni delle linee guida sopra
menzionati ai farmaci comunemente usati in pazienti con insufficienza renale
acuta per sepsi o bassa gittata. Il legame proteico, il volume di
distribuzione, la clearance totale dell’organismo e la frazione escreta
invariata dal rena sono tratti dalla bibliografia n. 21 a meno di indicazioni
differenti. La clearance non renale è calcolata dalla clearance dell’organismo
e dalla frazione escreta dal rene. La
clearance extracorporea è calcolata prendendo una tecnica a bassa performance
con una clearannce della creatinina di 10 ml/min ed una tecnica ad alta
performance con una clearance della creatinina di 25 ml/min. Il coefficiente di
trasporto o la saturazione del dialisato è considerato uguale alla frazione del
farmaco non legata. Per finire, le rispettive frazioni di clearance extraciorporea sono calcolate assumendo
l’assenza di ogni funzione renale residua.
Agenti antimicrobici (Tabella 4)
Le Penicilline hanno un basso volume di distribuzione ed un legame
proteico che varia dal 16 al 92%. Sono principalmente eliminate dal rene, rendendo gli
aggiustamenti del dosaggio necessari nell’insufficienza renale tranne che per
le penicilline penicillinasi-resistenti. L’eliminazione extrarenale della
penicillina non è clinicamente rilevante con una metodica a bassa performance,
ma può superare il 25% della clearance dell’intero organismo con una metodica
di rimozione extracorporea più efficiente, eccetto per le penicilline
penicillinasi-resisitenti, che hanno un alto grado di legame proteico ed
un’alta clearance non-renale. L’alterata farmacocinetica nei pazienti critici
preclude calcoli precisi, ma poiché le penicilline hanno un elevato indice
terapeutico, nel calcolo del dosaggio è preferibile sbagliare in eccesso.
Anche le cefalosporine hanno un basso volume di distribuzione e una quota di legame proteico che varia da 20 a 95%. L’escrezione renale contribuisce significativamente alla loro eliminazione, e riduzione dei dosaggi sono necessari nell’insufficienza renale tranne che nel caso del ceftriaxone che è escreto anche con la bile. Il cefotaxime è metabolizzato al 50%, ma il metabolita è attivo ed è escreto dal rene. L’eliminazione extrarenale è significativa soltanto per cefomandole, cefuroxime e ceftazidime. A causa del loro ampio indice terapeutico e l’imprevedibile farmacocinetica dei pazienti critici, il rischio di overdose è preferibile ad un livello plasmatico inadeguato.
L’imipenem è la combinazione di imipenem e cilastatina, due prodotti con farmacocinetica differente. Entrambi hanno un basso volume di distribuzione, un basso grado di legame proteico e una clearance corporea comparabile; l’imipenem, tuttavia, possiede una clearance non-renale maggiore. Questo spiega l’accumulo di cilastatina quando il dosaggio di imipenem viene adattato alla ridotta funzionalità renale. Tuttavia, il contributo dell’eliminazione extracorporea alla clearance totale nel paziente anurico è maggiore per la cilastatina. La depurazione extracorporea non richiede adattamenti del dosaggio per l’imipenem, ma riduce l’accumulo della cilastatina (29). Gli inibitori delle betalattamine non sono eliminati significativamente con le CRRT.
I chinoloni sono scarsamente
legati alle proteine plasmatiche, hanno un alto volume di distribuzione e una clearance totale elevata. Con l’eccezione della pefloxacina, l’eliminazione
renale è significativa e richiede una riduzione del dosaggio nell'insufficienza
renale. Tuttavia, a dispetto della considerevole eliminazione renale, la
clearance renale rimane alta ed il contributo della clearance extracorporea
sarà minimo eccetto che per l’ofloxacina.
Gli aminoglicosidi hanno un basso legame con le proteine plasmatiche, un basso volume di distribuzione e una clearance non-renale quasi trascurabile. Sia l’insufficienza renale che la clearance extracorporea renderanno una riduzione delle dosi dei farmaci necessaria. La rilevanza clinica dell’assorbimento degli aminoglicosidi alle membrane di poliactinonitrile deve essere ancora determinata (11-13).
Entrambi i glicopeptidi, vancomicina e teicoplamina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale. Il calcolo della frazione di clearance extracorporea mostra una significativa rimozione della vancomicina con tecniche ad alta performance, scarsamente significativa con tecniche a bassa performance e una (poco) significativa rimozione della teicoplamina con metodiche ad alta performance. Bisogna ricordare che i glicopeptidi sono molecole di grosse dimensioni (1500 – 1800 Da) e che questi calcoli potrebbero portare ad una sovrastima se viene usata una emodialisi continua. L’elevato peso molecolare dei glicopeptidi spiegherebbe perché la loro rimozione extracorporea non è clinicamente rilevante con la dialisi convenzionale usando membrane meno permeabili di cuprofano (30). Aminoglicosidi e glicopeptidi sono tossici e hanno un ristretto indice terapeutico. Ripetuti livello sierici piuttosto che parametri farmacocinetici riportati dovrebbero guidare il calcolo del dosaggio dei farmaci. E anche preferibile evitare gli aminoglicosidi in pazienti con disfunzioni renali.
Eritromicina, cloranfenicolo, clindamicina, trimethoprim, metronidazolo e rfamopicina non sono eliminati in maniera significativa dalle CRRT. L’eliminazione del sulfametossazolo è solo marginalmente significante con epurazione ad alta performance. Tra gli agenti antifungini, solo la flucitosina ed il fluconazolo richiedono adattamenti del dosaggio nell’insufficienza renale e nelle CRRT. Anfotericina, itraconazolo e kecotonazolo hanno un grado elevato di legame proteico e un’alta clearance non-renale.
Acyclovir e ganciclovir, i più comuni farmaci antivirali,
richiedono riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale, ma
solo il ganciclovir è eliminato in modo significativo dalle tecniche di
depurazione extrarenale ad alta performance.
Agenti cardiovascolari (tabella 5)
Le catecolamine sono piccole molecole che non sono legate alle proteine plasmatiche e passano facilmente attraverso le membrane, la loro S e Sd essendo vicino ad 1. L’eliminazione extracorporea delle catecolamine, tuttavia non è clinicamente importante poiché hanno una breve emivita dovuto ad una elevata clearance non renale.
L’elevata clearance non renale degli inibitori delle fosfodiesterasi spiega perché la clearance extracorporea non richiede adattamenti dei dosaggi di questi farmaci. L’insufficienza renale di per sé richiede una riduzione del dosaggio per il milrinone in misura minore per l’amrinone e probabilmente per l’enoximone, che sebbene metabolizzato principalmente nel fegato, possiede un metabolita attivo che si ritrova nelle urine (31).
La digossina è significativamente eliminata con le CRRT , ma non così avviene per la digitossina a causa dell’elevato legame proteico.
I Ca antagonisti hanno un grado elevato di legame proteico ed un’alta clearance, quasi esclusivamente non renale; essi non richiedono adattamenti della dose nell’insufficienza renale e nelle CRRT.
Il legame proteico dei betabloccanti è variabile. La maggior parte sono metabolizzati esclusivamente dal fegato. Nessuna riduzione del dosaggio è pertanto richiesta tranne che per l’atenololo e il sotalolo.
Degli altri antiaritmici, solo lidocaina e amiodarone possono essere somministrati ai dosaggi abituali in pazienti con insufficienza renale.
Procainamide, disopiramide e propafenone hanno metaboliti attivi che si accumulano nell’insufficienza renale (5, 32). Il legame proteico della disopiramide è dose dipendente e la rimozione extracorporea è significativa quando il legame proteico è minimo. Nessuno degli altri antiaritmici è eliminato in modo significativo dall’epurazione continua.
Gli ACE inibitori sono raramente indicati in pazienti con insufficienza renale per sepsi o bassa gittata. Ogni discussione sull’influenza della CRRT sulla farmacocinetica di questi farmaci è irrilevante. L’eliminazione degli ACE inibitori dipende largamente dalla funzione renale. Solo il lisinopril, con una bassa capacità di legame proteico, è significativamente eliminato con le CRRT. E’ forse più importante notare che le reazioni anafilattoidi sono state descritte in pazienti che ricevevano ACE inibitori che usavano una membrana in poliacrilonitrile AN69 (33). L’aumentata sintesi di bradikinina, la cui degradazione è ridotta dagli ACE inibitori si suppone contribuisca a questa reazione.
I vasodilatatori sono somministrati in
modo refratto in relazione al loro effetto clinico. Solo la clonidina è
sottoposta ad una eliminazione renale significativa e dovrebbe essere
somministrata in dosi ridotte nell’insufficienza renale. Una prolungata
somministrazione di nitroprussiato di sodio può condurre ad un accumulo di
tiocianato che è eliminato dal rene (32).
Nessuno dei vasodilatatori è significativament eliminato dalle CRRT.
Miscellanea di farmaci (tabelle 6)
Gli H2-antagonisti cimetidina e ranitidina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale, ma non sono significativamente eliminati dalle CRRT. L’omeprazolo ha un alto legame con le proteine ed una clearance non renale (4), e dosi normali possono essere somministrati in pazienti in insufficienza renale trattati con le CRRT.
Narcotici analgesici e benzodiazepine non richiedono aggiustamenti
del dosaggio.
L’appropriato aggiustamento del dosaggio dei farmaci durante CRRT
richiede la comprensione delle caratteristiche di clearance delle differenti
tecniche e la conoscenza dei parametri farmacocinetici dei farmaci. La
rimozione extracorporea dei farmaci può essere ricavata da questi dati.
Tuttavia, poiché la farmacocientica è differente nei pazienti critici e nei
volontari sani, questi calcoli possono solo fornire una stima approssimativa ed
il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco e/o i suoi effetti clinici
rimangono essenziali.
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Tabella
4 Dati farmacocinetici degli agenti antimicrobici
(PB legame proteico, Vd volume di distribuzione, CIT clearance totale,
FrR frazione escreta invariata con il rene, ClNR clearance non renale, ClEC
clearance extracorporea, FrEC frazione clearance extracorporea)
Agente |
PB
|
Vd
|
CIT
ml!' |
FrR
|
ClNR
ml/’ |
ClEC10 |
ClEC25 |
FrEC10 |
FrEC25
% |
Penicillins Bcnzylpenicillin |
60% |
0.3 |
205 |
85%a |
30 |
4 |
10 |
11% |
25% |
Ampicillin |
18% |
0.28 |
205 |
82%~ |
37 |
8.2 |
20.5 |
18% |
35%a |
Amoxicillin |
18% |
0.21 |
180 |
86%~ |
25 |
8.2 |
20.5 |
24% |
45%a |
Aziocillin |
28% |
0.22 |
154 |
65%a |
54 |
7.2 |
18 |
I
1% |
25%~ |
Carbenicillin |
50% |
0.18 |
82 |
82%~ |
15 |
5 |
12.5 |
25%~ |
45%~ |
Dicloxacillin |
96% |
0.08 |
112 |
60% |
45 |
0.4 |
1 |
<1% |
2% |
Oxacillin |
92% |
0.33 |
420 |
46% |
226 |
0.8 |
2 |
<1% |
<1% |
Piperacillin |
16% |
0.18 |
180 |
71%a |
52 |
8.4 |
21 |
13% |
28%~ |
Ticarcillin |
65% |
0.21 |
140 |
92%~ |
Il |
3.5 |
8.7 |
24% |
44%a |
Temocillin |
75% |
0.29 |
44 |
80%~ |
9 |
2.5 |
6.2 |
21% |
40%~ |
Cepha1osporine Cefazolin |
89% |
0.12 |
66 |
80%a |
13 |
1.1 |
2.7 |
7% |
17% |
Cephalothin |
72% |
0.26 |
460 |
52% |
225 |
2.8 |
7 |
1% |
3% |
Cefamandole |
74% |
0.16 |
190 |
96%a |
7 |
2.5 |
6.5 |
26%a |
48%~ |
Cefoxitin |
73% |
0.31 |
396 |
78%~ |
87 |
2.7 |
6.7 |
3% |
7% |
Cefuroxime |
33% |
0.19 |
110 |
96%a |
4 |
6.7 |
16.7 |
62%a |
80%a |
Ceftriaxone |
90-95% |
0.16 |
17 |
46% |
9 |
0.8 |
2 |
8% |
18% |
Cefotaxime |
36% |
0.23 |
260 |
50%a |
130 |
6.4 |
16 |
4% |
10% |
Ceftazidime |
21% |
0.23 |
125 |
84%a |
20 |
7.9 |
19 |
28%~ |
48%a |
Orber
beta lactam antibiotics |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Imipenem
[28 |
10%
|
0.31
|
245 |
52 |
116 |
9 |
22.5 |
7% |
16% |
Cilastatin
[28] |
30% |
0.24 |
230 |
98%a |
3 |
7 |
17.5 |
70%a |
85%~ |
Aztreonam
[6] |
60% |
0.25 |
133 |
77%~ |
30 |
4 |
10 |
11% |
25% |
Beta
lactamase inhibitors |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Clavulanic
acid |
9% |
0.21 |
252 |
43% |
143 |
9.1 |
22.7 |
6.% |
13% |
Sulbactam
[6] |
38% |
0.26 |
259 |
78%a |
56 |
6.2 |
15.5 |
10% |
22% |
Quinolones |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Norfloxacin
[4] |
15% |
3.2 |
500 |
37%~ |
365 |
8.5 |
21 |
2% |
5% |
Ciprofloxacin |
40% |
1.8 |
420 |
65%~ |
147 |
6 |
15 |
4% |
9% |
Ofloxacin
[4] |
10% |
2 |
250 |
86%a |
35 |
9 |
22.5 |
20% |
39%a |
Enoxacin
[4] |
40% |
1.6 |
350 |
43%a |
200 |
6 |
IS |
3% |
7% |
Pefloxacin
[4] |
20% |
1.8 |
145 |
10% |
130 |
8 |
20 |
6% |
13% |
Aminoglycosides |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Amikacin |
4-8% |
0.27 |
91 |
98%~ |
2 |
9.5 |
23.7 |
86%a |
92%a |
Gentamicin |
<10% |
0.25 |
95 |
>90%a |
4 |
9.5 |
23.7 |
70%a |
86%~ |
Tobramycin |
<10% |
0.33 |
90 |
>90%a |
4 |
9.5 |
23.7 |
70%a |
86%a |
Netilmicin |
<10% |
0.2 |
90 |
80-90%a |
5 |
9.5 |
23.7 |
65%a |
83%~ |
Glycopeptides |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vancomycin |
30% |
0.39 |
95 |
80%~ |
19 |
7 |
17 |
26%a |
47%a |
Teicoplanin
[4] |
90% |
0.8 |
18 |
66%~ |
6 |
I |
2.5 |
14% |
29%a |
Orher
antibiotics |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Rifampicin |
89% |
0.97 |
245 |
7% |
228 |
1.1 |
2.7 |
<1% |
1% |
Frythromycin |
84% |
0.78 |
637 |
12% |
560 |
1.6 |
4 |
<1
% |
<1% |
Trimethoprim |
44% |
1.8 |
154 |
69%~ |
48 |
5.6 |
14 |
10% |
22% |
Sulfamethoxazole |
62% |
0.21 |
22 |
14% |
19 |
3.8 |
9.5 |
16% |
33%~ |
Chloramphenicol |
53% |
0.94 |
168 |
25% |
126 |
4.7 |
11.7 |
3.6% |
8.4% |
Clindamycin |
93% |
1.1 |
329 |
13% |
286 |
0.7 |
1.7 |
<1
% |
<1% |
Metronidazole |
I
0% |
0.74 |
91 |
10% |
82 |
9 |
22.5
|
10%
|
21% |
Antifungai
drugs |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Amphotericin |
>90% |
0.76 |
32 |
2.5% |
31 |
I |
2.5 |
3% |
7% |
Flucytosine |
4% |
0.68 |
120 |
99%~ |
1.2 |
9.6 |
24 |
88%~ |
95%a |
Itraconazole |
99% |
Il |
300 |
<1% |
300 |
8.8 |
22 |
-- |
-- |
Ketoconazole |
99% |
2.4 |
580 |
<1% |
580 |
-- |
-- |
-- |
-- |
Fluconazole |
12% |
0.7 |
21 |
75%a |
5.2 |
|
|
66%a |
80%~ |
A
ntiviral drugs |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Acyclovir |
15% |
0.69 |
405 |
75%a |
101 |
8.5 |
21.2 |
8% |
17% |
Ganciclovir |
<5% |
0.6 |
300 |
90%~ |
30 |
9.5 |
23.7 |
24% |
44%a |
Zidovudine |
<25% |
1.4 |
1820 |
18% |
1490 |
7.5 |
18.7 |
<1
% |
1% |
Informazioni sulla rivista
ESIA-Italia
EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia
costituisce la parte Italiana della versione Americana, pubblicata su Internet
da Keith J Ruskin, Professore di Anestesia alla Università di Yale. I lavori
saranno accettati sia in lingua Italiana che Inglese. In quelli di lingua
Italiana un corposo riassunto in Inglese verrà preparato dalla redazione,
qualora l'autore non fosse in grado di fornirlo. A cura della redazione sarà
inoltre la traduzione in Italiano dei manoscritti inviati in lingua Inglese. La
rivista sarà inviata gratuitamente a tutti quelli che ne faranno richiesta,
inviando il seguente messaggio "Desidero ricevere ESIA versione
italiana" indirizzato a LANZA@UNIPA.IT
La rivista pubblica rewiews e lavori originali
compiuti nei campi dell'anestesia e della medicina critica. I lavori originali
riguardano ricerche cliniche, di laboratorio e la presentazione di casi clinici.
Le reviews includono argomenti per l'Educazione Medica Continua (EMC), articoli
di revisione generale o riguardanti le attrezzature tecniche. ESIA pubblica le
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anche brevi comunicazioni. La guida per gli autori può essere consultata
collegandosi al sito ANESTIT all'indirizzo: http://anestit.unipa.it/
utilizzando la sezione riservata ad ESIA-Italia; oppure
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EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and
CRITICAL CARE MEDICINE Sezione Italiana
Il numero della rivista è anche ottenibile
attraverso World-WideWeb WWW: l'URL per questo numero di ESIA è:
http://anestit.unipa.it/esiait/esit0211.txt
Il nome della rivista è esitaamm, dove aa è l'anno
ed mm il mese (per esempio questo numero è esit0212.txt)
LA REDAZIONE DI ESIA ITALIA
DIRETTORE: Vincenzo LANZA
Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla
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Responsabile dell' Unità d'Anestesia e di Terapia del Dolore e Cure
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