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Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua

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Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua 
M. Schetz, P. Ferdinande, G. Van den Berghe, C. Verwaest, P. Lauwers

 

 

Introduzione

L’insufficienza renale acuta nei pazienti critici è causata di solito da sindromi di bassa gittata o dalla sepsi. La terapia farmacologica costituisce una parte importante nel trattamento di tali pazienti. Per essere efficace, il dosaggio dei farmaci deve raggiungere livelli plasmativi terapeutici, evitando concentrazioni elevate che risulterebbero tossiche, oppure troppo basse che avrebbero un effetto inadeguato. Il corretto dosaggio dei farmaci richiede la conoscenza dei parametri farmacocinetici che influiscono sul destino dei farmaci nell’organismo: legame proteico, volume di distribuzione e clearance renale e non-renale. Nei pazienti con insufficienza renale trattati con le tecniche di rimozione extrarenale continua, la clearance extracorporea dei farmaci deve essere tenuta in considerazione. L’influenza dell'insufficienza renale e della dialisi convenzionale sulla farmacocinetica è stata studiata per la maggior parte dei farmaci usati in terapia intensiva, risultando in una estesa letteratura su quarto argomento. (1, 6). Tuttavia, nei pazienti critici la dialisi convenzionale viene sempre più spesso sostituita con le tecniche di depurazione extrarenale continua (continuous renal replacement therapy = CRRT). Le regole per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci valide nelle dialisi convenzionale non possono essere utilizzate in queste nuove tecniche per il loro carattere di continuità e per la loro bassa clearance per minuto. Studi clinici sull’influenza delle CRRT sulla gestione dei farmaci rimangono scarsi. Reetze-Bonorden et al. hanno recentemente descritto I principi dell’eliminazione dei farmaci usando queste tecniche (8). 

Lo scopo di questo articolo è fornire basi teoriche per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci con le CRRT e applicare tali considerazioni teoriche ai farmaci usati nei pazienti critici con ridotta gittata cardiaca e sepsi.

 

Principi di base

Gli aggiustamenti del dosaggio dei farmaci durante CRRT richiedono la comprensione di alcuni principi di base. 
Il primo principio è che l’eliminazione extracorporea è da considerarsi clinicamente significativa se il suo contributo alla clearance totale dell’organismo eccede il 25-30% cioè se la frazione della clearance extracorporea supera 0,25-0,3 (3,8,9).

 

FrEC = ClEC / ClEC + ClNR (+Clg)

 

ClEC  = clearance extracorporea

Cl NR = clearance non-renale

Clg = clearance renale

 

Questo spiega perché l’eliminazione extracorporea non è clinicamente rilevante per farmaci con alta clearance non-renale (cioè principalmente epatica). Anche una significativa clearance renale residua riduce la frazione rimossa dalle procedure extracorporee e può rendere l’eliminazione extracorporea  irrilevante.  La ClEC è superiore per la dialisi convenzionale e pertanto se un farmaco è rimosso in grande quantità dalla dialisi classica, lo stesso non è altrettanto vero con le CRRT. Il secondo principio di base è che soltanto la quota non legata del farmaco presente nel plasma può essere rimossa dalle procedure extracorporee. L’eliminazione extracorporea, quindi, non sarà clinicamente rilevante per farmaci con un alto grado di legame proteico. Altri fattori che influenzano la rimozione dei farmaci (tabella 1) sono il peso molecolare del farmaco, la permeabilità e le caratteristiche di legame della membrana e la scelta e al performance della tecnica di depurazione extrarenale.  Due principi del trasporto devono essere distinti nella rimozione dei soluti: l’emofiltrazione utilizza il principio della convezione basato su un gradiente di pressione mentre l’emodialisi usa la diffusione basata su un gradiente di concentrazione. L'emodiafiltrazione combina entrambi i principi.

 

Emofilrazione – coefficiente di sieving

La capacità di un farmaco di passa attraverso una membrana di un emofiltro è espressa matematicamente dal coefficiente di sieving (setaccio) (S), che esprime la relazione tra la concentrazione del farmaco nell’ultrafiltrato (Cuf) e nel plasma (Cp). S varia da 0 per sostanze che non attraversano la membrana a 1 per quelle che la passano liberamente.

 

S = Cuf /Cp

 

La rimozione del soluto per convezione usata nell’emofiltrazione non è influenzata dal peso molecolare fino al valore di cut-off della membrana. L’emofiltrazione continua usa membrane altamente permeabili, con un elevato valore di cut-off (20000 – 50000 Da). Poiché la maggior parte dei farmaci rientra nella categoria delle molecole da basso a medio PM, Il peso molecolare avrà un piccolo impatto sul coefficiente di sieving nell’emofiltrazione. Il passaggio dei farmaci può essere influenzato dall’interazione farmaco-membrana (10). Le membrane in poliacrilonitrile sono note per possedere un'alta capacità di assorbimento ed è stato descritto il legame degli aminoglicosidi a questo tipo di membrane (11 – 13); l'importanza clinica di questo fenomeno, tuttavia, non è chiara: il progressivo aumento della concentrazione di gentamicina nell’ultrafiltrato notato da Kraft indica la saturazione della capacità di legame della membrana. Un altro aspetto teorico è l’assorbimento di proteine nella membrana, che conduce alla riduzione della permeabilità della membrana stessa e della quota di filtrato nel tempo (14, 15). L’effetto dell’assorbimento delle membrane e la durata del trattamento sulla rimozione dei farmaci  non è stato investigato esaurientemente. Ronco et al. (16) hanno trovato un coefficiente di sieving stabile per inulina, vitamina B12 e gentamicina durante 12 ore di emofiltrazione artero-venosa con una membrana in polisulfone. Il principale determinante del passaggio dei farmaci è la quota di legame proteico e conseguentemente per la maggior parte dei farmaci S è uguale alla frazione non legata a. Golper  (17)  ha determinato il coefficiente di sieving di molti farmaci durante CRRT in pazienti critici. Egli ha comparato i suoi rilievi con le frazioni di farmaco libere riportate in letteratura e ha trovato una correlazione abbastanza buona. Le differenze osservate dall’autore potrebbero essere dovute alle alterazione del legame proteico indotte dalle condizioni critiche, ad interazione farmaco-membrana, alla sensibilità dell’analisi o al basso numero di osservazioni. La clearance plasmatica per convezione di piccoli soluti in forma libera come la creatinina eguaglia la velocità di filtrazione. La clearance per convezione di un farmaco (ClHF) può essere facilmente ottenuta moltiplicando la velocità di ultrafilatrazione (QF) per il suo coefficiente di sieving:

 

ClHF = QF x Sa

 

Emodialisi continua – saturazione del dialisato

 

La rimozione del soluto in emodialisi è basata sulla forza di diffusione per un gradiente di concentrazione. Molecole di grosse dimensioni hanno difficoltà al passaggio attraverso la membrana  e la clearance per diffusione, al contrario di quella per convezione, si riduce all’aumentare del peso molecolare (18). L’influenza del peso molecolare sulla clearance diffusiva è anche maggiore con le membrane della dialisi convenzionale (membrane di cuprofane), che ha una minore permeabilità per diffusione delle membrane sintetiche (polisulfone, poliacrilonitrile, poliamide) usate nella emodialisi continua. La clearance raggiunta con la dialisi convenzionale dipende dal relativo flusso di sangue e dialisato, ma la dialisi continua è unica in quanto il flusso controcorrente del dialisato (10-30 ml/min) è sempre considerevolmente minore del flusso sanguigno (100-200 ml/min). Questa situazione determina un completo equilibrio tra il sangue e il dialisato. Il dialisato che fuoriesce dal filtro sarà saturo al 100% con le piccole e facilmente diffusibili molecole di soluto. La clearance diffusiva di piccoli e soluti non legati come la creatinina sarà quindi uguale al flusso del dialisato. La capacità di un farmaco di diffondere attraverso una membrana di dialisi e saturare il dialisato è espresso matematicamente dalla saturazione del dialisato (Sd), calcolato nella stessa maniera del coefficiente di sieving dividendo la concentrazione del farmaco nel dialisato (Cd) per la sua concentrazione plasmatica (Cp):

 

Sd = Cd / Cp

 

La clearance di diffusione del farmaco (ClHD) è calcolata moltiplicando il flusso del dialisato (Qd) per la saturazione del dialisato:

 

ClHD = Qd x Sd

 

Un aumento sia nel peso molecolare o nel flusso del dialisato darà da un aumento ad una riduzione della saturazione del dialisato, poiché un più alto peso molecolare ridurrà la velocità di diffusione, mentre un maggior flusso di dialisato ridurrà il tempo disponibile per la diffusione (8). Come il coefficiente di sieving, la saturazione del dialisato può teoricamente essere influenzato dall’interazione farmaco-membrana e dall’assorbimento alla membrana delle proteine ma è determinato principalmente dal legame delle proteine plasmatiche al farmaco. Quando viene calcolata la clearance extracorporea di un farmaco, la saturazione del dialisato può pertanto essere rimpiazzata dalla frazione libera a. Dovrebbe essere ricordato, tuttavia, che per le molecole più grandi e per maggiori flussi del dialisato, questi calcoli potrebbero essere sovrastimati. La tabella 2 riassume i determinanti del coefficiente di sieving e della saturazione del dialisato.

 

Emodiafiltrazione continua

L’emodiafiltrazione combina diffusione e convezione. Nell’emodiafiltrazione intermittente ad alti flussi, il trasferimento del soluto per diffusione e per convezione si contrastano reciprocamente (18).  Nell’emodiafiltrazione continua, Sigler et al. non furono capaci di dimostrare alcuna interazione tra le componenti diffusive e convettive di clearance dell’urea e conclusero che la clearance totale dell’urea era uguale alla somma della velocità del flusso del dialisato e dell’ultrafiltrato (19). Tuttavia, quando il peso molecolare aumenta la diffusione diventa più difficile  e la presenza di soluto derivato dalla convezione nel dialisato riduce il gradiente di concentrazione, ovvero la forza propulsiva per la diffusione (17). Questo fenomeno può abbassare ulteriormente la saturazione del dialisato.  La clearance di un farmaco con l’emodiafiltrazione continua può essere calcolata dalla seguente formula:

 

ClHF = QF x S + Qd x Sd

 

Il rimpiazzo di Sd dalla frazione non legata a induce probabilmente una sovrastima ancora maggiore che nella dialisi continua. Davies et al. misurarono la clearance extracorporea di diversi antibiotici durante emodiafiltrazione continua con un QF di 400 ml/min e una Qd di 1- 2 l/h (20). La tabella 3 compara i loro risultati con la clearance calcolata basata sulla quota non legata riportata in volontari sani (21). Queste figura mostrano che la differenza tra la clearance calcolata e misurata non è clinicamente significativa con un basso Qd, ma con un Qd elevato la clearance calcolata può essere sovrastimata fino al 100%.

 

Table 3 Confronto tra clearance misurata (Clm) (Davies [20]) e calcolata (Clc) durante emodiafiltrazione continua con flusso di dialisato di 1 e 2 l/h

 

Qd  1 1/h
Clm            C1C

Qd 21/h
C1m           C1C ml/min

Urea

22.02        23.3

33.46       40

Cefuroxime

13.97       15.37

16.22       26.4

Cefrazidirne

13.11       19.3

15.24       33.2

Ciprafloxacin

16.31       16.31

19.93       28

Vancomycin

11.7         16.31

14.85       28

Tobramycin

11.1         22.1

14.85       38

Gentamicin

20.51       22.1

25.94       38

 

Calcoli farmacocinetici

Gli aggiustamenti nel dosaggio dei farmaci durante CRRT dovrebbero basarsi sui seguenti punti:

 

1.       Né l’insufficienza renale né le CRRT richiedono aggiustamenti della dose di carico che dipende unicamente dal volume di distribuzione.

2.       La dose di mantenimento dei farmaci sottoposti ad una considerevole clearance renale dovrebbe essere adattata alla ridotta clearance renale

3.       Dovrebbe essere deciso se questa dose adattata debba essere aggiustata per compensare l’eliminazione extracorporea. Tale modifica non sarà necessaria per farmaci un’elevata clearance non-renale o un elevato grado di legame proteico e una bassa clearance extracorporea ClEC.

4.       La clearance extracorporea può essere calcolata dalla formula seguente:

 

ClHF = QF x S

 

ClHD = Qd x Sd

 

ClHDF = QF x S + Qd x Sd

 

Se non vi sono dati in letteratura sul coefficiente di sieving, questo può essere determinato dal dosaggio del farmaco nell’ultrafiltrato e nel plasma o può essere sostituito dalla frazione non legata a. Questo si può anche applicare alla saturazione del dialisato, sebbene bisogna notare che i calcoli basati  sulla frazione libera sovrastimino la clearance diffusiva per soluti di grosse dimensioni e alti flussi di dialisato. Questa sovrastima può anche essere maggiore con l’emodiafiltrazione continua.

 

5.       La frazione FrEC della clearance extracorporea si può calcolare prendendo in considerazione la clearance renale residua:

 

 

FrEC = ClEC / ClEC + ClNR (+ Clg)

 

 

6.       Il dosaggio può essere aggiustato adattando l’intervallo delle dosi t o la dose di mantenimento D (8):

 

t 1/2 = t 1/2 anuria x (1-FrEC)

 

D = D anuria / 1 FeEC

 

t anuria e D anuria rappresentano rispettivamente l’intervallo delle dosi e la dose di mantenimento nei pazienti anurici, come riportato in letteratura.

 

7.       Può presentarsi la questione se sia più facile o no determinare la clearance extracorporea della creatinina e usare le stesse linee guida per le dosi come nei pazienti con funzione renale residua. L’eliminazione extracorporea, tuttavia, sostituisce soltanto la filtrazione glomerulare. Quest’approccio all’adattamento del dosaggio dei farmaci assume che la clearance renale di un farmaco sia proporzionale alla filtrazione glomerulare, ignorando il contributo della secrezione e del riassorbimento tubulare nella gestione dei farmaci. L’uso di questo modello non può essere raccomandato.

 

 

Limiti dei calcoli farmacocinetici nei pazienti critici

Il volume di distribuzione di un farmaco è influenzato dall’acqua totale dell’organismo, dalla perfusione tissutale, dal legame proteico, dalla solubilità nei lipidi, dai gradienti del pH e dai fenomeni di trasporto attivo (22, 23).  Il legame proteico è influenzato dalla concentrazione plasmatica e dalle caratteristiche delle proteine di legame (albumina, alfa 1 acido glicoproteine), dal pH, dallo stato uremico e dalla presenza di acidi grassi liberi, iperbilirubinemia, dalla presenza di eparina e di altri farmaci (24). I metabolismo epatico dei farmaci dipende dal flusso sanguigno epatico e dalla capacità metabolica degli enzimi epatici (25) che possono essere alterati dall’insufficienza epatica, dalla concomitante somministrazione di altri farmaci o anche dall’insufficienza renale (26). I calcoli basati sui dati farmacocinetici da volontari sani, o anche da pazienti in una fase stabile di un processo morboso non possono essere estrapolati ai pazienti critici con insufficienza renale acuta da bassa gittata o da sepsi (27, 28).  Anche i risultati degli studi di farmacocinetica realizzati in pazienti critici non possono essere generalizzati. La prescrizione dei farmaci di conseguenza in tali pazienti rimane largamente imprevedibile e i calcoli basati sui dati della letteratura danno soltanto una stima grossolana dell’aggiustamento del dosaggio di un farmaco. Il monitoraggio della concentrazione plasmatica è quindi altamente raccomandato quando possibile, specialmente per quei farmaci con uno stretto indice terapeutico come digossina, vancomicina e aminoglicosidi. Per i farmaci con un ampio indice terapeutico come gli antibiotici b lattamici una overdose è preferibile ad un livello inadeguato. I farmaci che hanno effetti farmacodinamici facilmente riscontrabili come agenti cardiovascolari, sedativi e analgesici, dovrebbero essere somministrati in relazione ai loro effetti clinici.

 

Rimozione extracorporea di singoli farmaci

Le tabelle 4-6 mostrano le applicazioni delle linee guida sopra menzionati ai farmaci comunemente usati in pazienti con insufficienza renale acuta per sepsi o bassa gittata. Il legame proteico, il volume di distribuzione, la clearance totale dell’organismo e la frazione escreta invariata dal rena sono tratti dalla bibliografia n. 21 a meno di indicazioni differenti. La clearance non renale è calcolata dalla clearance dell’organismo e dalla  frazione escreta dal rene. La clearance extracorporea è calcolata prendendo una tecnica a bassa performance con una clearannce della creatinina di 10 ml/min ed una tecnica ad alta performance con una clearance della creatinina di 25 ml/min. Il coefficiente di trasporto o la saturazione del dialisato è considerato uguale alla frazione del farmaco non legata. Per finire, le rispettive frazioni di clearance  extraciorporea sono calcolate assumendo l’assenza di ogni funzione renale residua.

 

Agenti antimicrobici (Tabella 4)

Le Penicilline hanno un basso volume di distribuzione ed un legame proteico che varia dal 16 al 92%. Sono principalmente eliminate dal rene, rendendo gli aggiustamenti del dosaggio necessari nell’insufficienza renale tranne che per le penicilline penicillinasi-resistenti. L’eliminazione extrarenale della penicillina non è clinicamente rilevante con una metodica a bassa performance, ma può superare il 25% della clearance dell’intero organismo con una metodica di rimozione extracorporea più efficiente, eccetto per le penicilline penicillinasi-resisitenti, che hanno un alto grado di legame proteico ed un’alta clearance non-renale. L’alterata farmacocinetica nei pazienti critici preclude calcoli precisi, ma poiché le penicilline hanno un elevato indice terapeutico, nel calcolo del dosaggio è preferibile sbagliare in eccesso.

Anche le cefalosporine  hanno un basso volume di distribuzione e una quota di legame proteico che varia da 20 a 95%. L’escrezione renale contribuisce significativamente alla loro eliminazione, e riduzione dei dosaggi sono necessari nell’insufficienza renale tranne che nel caso del ceftriaxone che è escreto anche con la bile. Il cefotaxime è metabolizzato al 50%, ma il  metabolita è attivo ed è escreto dal rene. L’eliminazione extrarenale è significativa soltanto per cefomandole, cefuroxime e ceftazidime. A causa del loro ampio indice terapeutico e l’imprevedibile farmacocinetica dei pazienti critici, il rischio di overdose è preferibile ad un livello plasmatico inadeguato. 

L’imipenem è la combinazione di imipenem e cilastatina, due prodotti con farmacocinetica differente. Entrambi hanno un basso volume di distribuzione, un basso grado di legame proteico e una clearance corporea comparabile; l’imipenem, tuttavia, possiede una clearance non-renale maggiore. Questo spiega l’accumulo di cilastatina quando il dosaggio di imipenem viene adattato alla ridotta funzionalità renale. Tuttavia, il contributo dell’eliminazione extracorporea alla clearance totale nel paziente anurico è maggiore per la cilastatina. La depurazione extracorporea non richiede adattamenti del dosaggio per l’imipenem, ma riduce l’accumulo della cilastatina (29). Gli inibitori delle betalattamine non sono eliminati significativamente con le CRRT. 

I chinoloni sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche, hanno un alto volume di distribuzione e una clearance totale elevata. Con l’eccezione della pefloxacina, l’eliminazione renale è significativa e richiede una riduzione del dosaggio nell'insufficienza renale. Tuttavia, a dispetto della considerevole eliminazione renale, la clearance renale rimane alta ed il contributo della clearance extracorporea sarà minimo eccetto che per l’ofloxacina.

Gli aminoglicosidi hanno un basso legame con le proteine plasmatiche, un basso volume di distribuzione e una clearance non-renale quasi trascurabile. Sia l’insufficienza renale che la clearance extracorporea renderanno una riduzione delle dosi dei farmaci necessaria. La rilevanza clinica dell’assorbimento degli aminoglicosidi alle membrane di poliactinonitrile deve essere ancora determinata (11-13). 

Entrambi i glicopeptidi, vancomicina e teicoplamina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale. Il calcolo della frazione di clearance extracorporea  mostra una significativa rimozione della vancomicina con tecniche ad alta performance, scarsamente significativa con tecniche a bassa performance e una (poco) significativa rimozione della teicoplamina con metodiche ad alta performance. Bisogna ricordare che i glicopeptidi sono molecole di grosse dimensioni (1500 – 1800 Da) e che questi calcoli potrebbero portare ad una sovrastima se viene usata una emodialisi continua. L’elevato peso molecolare dei glicopeptidi spiegherebbe perché la loro rimozione extracorporea non è clinicamente rilevante con la dialisi convenzionale usando membrane meno permeabili di cuprofano (30). Aminoglicosidi e glicopeptidi sono tossici e hanno un ristretto indice terapeutico. Ripetuti livello sierici piuttosto che parametri farmacocinetici riportati dovrebbero guidare il calcolo del dosaggio dei farmaci. E anche preferibile evitare gli aminoglicosidi in pazienti con disfunzioni renali. 

Eritromicina, cloranfenicolo, clindamicina, trimethoprim, metronidazolo e rfamopicina non sono eliminati in maniera significativa dalle CRRT. L’eliminazione del sulfametossazolo è solo marginalmente significante con epurazione ad alta performance. Tra gli agenti antifungini, solo la flucitosina ed il fluconazolo richiedono adattamenti del dosaggio nell’insufficienza renale e nelle CRRT. Anfotericina, itraconazolo e kecotonazolo hanno un grado elevato di legame proteico e un’alta clearance non-renale. 

Acyclovir e ganciclovir, i più comuni farmaci antivirali, richiedono riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale, ma solo il ganciclovir è eliminato in modo significativo dalle tecniche di depurazione extrarenale ad alta performance.

 

Agenti cardiovascolari (tabella 5)

Le catecolamine sono piccole molecole che non sono legate alle proteine plasmatiche e passano facilmente attraverso le membrane, la loro S e Sd essendo vicino ad 1. L’eliminazione extracorporea delle catecolamine, tuttavia non è clinicamente importante poiché hanno una breve emivita dovuto ad una elevata clearance non renale. 

L’elevata clearance non renale degli inibitori delle fosfodiesterasi spiega perché la clearance extracorporea non richiede adattamenti dei dosaggi di questi farmaci. L’insufficienza renale di per sé richiede una riduzione del dosaggio per il milrinone in misura minore per l’amrinone e probabilmente per l’enoximone, che sebbene metabolizzato principalmente nel fegato, possiede un metabolita attivo che si ritrova nelle urine (31). 

La digossina è significativamente eliminata con le CRRT , ma non così avviene per la digitossina a causa dell’elevato legame proteico. 

I Ca antagonisti hanno un grado elevato di legame proteico ed un’alta clearance, quasi esclusivamente non renale; essi non richiedono adattamenti della dose nell’insufficienza renale e nelle CRRT. 

Il legame proteico dei  betabloccanti è variabile. La maggior parte sono metabolizzati esclusivamente dal fegato. Nessuna riduzione del dosaggio è pertanto richiesta tranne che per l’atenololo e il sotalolo. 

Degli altri antiaritmici, solo lidocaina e amiodarone possono essere somministrati ai dosaggi abituali in pazienti con insufficienza renale. 

Procainamide, disopiramide e propafenone hanno metaboliti attivi che si accumulano nell’insufficienza renale (5, 32). Il legame proteico della disopiramide è dose dipendente e la rimozione extracorporea è significativa quando il legame proteico è minimo. Nessuno degli altri antiaritmici è eliminato in modo significativo dall’epurazione continua.  

Gli ACE inibitori sono raramente indicati in pazienti con insufficienza renale per sepsi o bassa gittata. Ogni discussione sull’influenza della CRRT sulla farmacocinetica di questi farmaci è irrilevante. L’eliminazione degli ACE inibitori dipende largamente dalla funzione renale. Solo il lisinopril, con una bassa capacità di legame proteico, è significativamente eliminato con le CRRT. E’ forse più importante notare che le reazioni anafilattoidi sono state descritte in pazienti che ricevevano ACE inibitori che usavano una membrana in poliacrilonitrile AN69 (33). L’aumentata sintesi di bradikinina, la cui degradazione è ridotta dagli ACE inibitori si suppone contribuisca a questa reazione. 

I vasodilatatori sono somministrati in modo refratto in relazione al loro effetto clinico. Solo la clonidina è sottoposta ad una eliminazione renale significativa e dovrebbe essere somministrata in dosi ridotte nell’insufficienza renale. Una prolungata somministrazione di nitroprussiato di sodio può condurre ad un accumulo di tiocianato che è eliminato dal rene (32).  Nessuno dei vasodilatatori è significativament eliminato dalle CRRT.

 

Miscellanea di farmaci (tabelle 6)

 

Gli H2-antagonisti cimetidina e ranitidina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale, ma non sono significativamente eliminati dalle CRRT. L’omeprazolo ha un alto legame con le proteine ed una clearance non renale (4), e dosi normali possono essere somministrati  in pazienti in insufficienza renale trattati con le CRRT. 

Narcotici analgesici e benzodiazepine non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

 

Conclusioni

L’appropriato aggiustamento del dosaggio dei farmaci durante CRRT richiede la comprensione delle caratteristiche di clearance delle differenti tecniche e la conoscenza dei parametri farmacocinetici dei farmaci. La rimozione extracorporea dei farmaci può essere ricavata da questi dati. Tuttavia, poiché la farmacocientica è differente nei pazienti critici e nei volontari sani, questi calcoli possono solo fornire una stima approssimativa ed il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco e/o i suoi effetti clinici rimangono essenziali.

 

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Tabella 4 Dati farmacocinetici degli agenti antimicrobici  (PB legame proteico, Vd volume di distribuzione, CIT clearance totale, FrR frazione escreta invariata con il rene, ClNR clearance non renale, ClEC clearance extracorporea, FrEC frazione clearance extracorporea)

Agente

PB
%

Vd
l/kg

CIT ml!'

FrR 
 
%

ClNR ml/’

ClEC10
ml/'

ClEC25
ml/’

FrEC10
%

FrEC25 %

Penicillins

Bcnzylpenicillin

 

60%

 

0.3

 

205

 

85%a

 

30

 

4

 

10

 

11%

 

25%

Ampicillin

18%

0.28

205

82%~

37

8.2

20.5

18%

35%a

Amoxicillin

18%

0.21

180

86%~

25

8.2

20.5

24%

45%a

Aziocillin

28%

0.22

154

65%a

54

7.2

18

I 1%

25%~

Carbenicillin

50%

0.18

82

82%~

15

5

12.5

25%~

45%~

Dicloxacillin

96%

0.08

112

60%

45

0.4

1

<1%

2%

Oxacillin

92%

0.33

420

46%

226

0.8

2

<1%

<1%

Piperacillin

16%

0.18

180

71%a

52

8.4

21

13%

28%~

Ticarcillin

65%

0.21

140

92%~

Il

3.5

8.7

24%

44%a

Temocillin

75%

0.29

44

80%~

9

2.5

6.2

21%

40%~

Cepha1osporine

Cefazolin

 

89%

 

0.12

 

66

 

80%a

 

13

 

1.1

 

2.7

 

7%

 

17%

Cephalothin

72%

0.26

460

52%

225

2.8

7

1%

3%

Cefamandole

74%

0.16

190

96%a

7

2.5

6.5

26%a

48%~

Cefoxitin

73%

0.31

396

78%~

87

2.7

6.7

3%

7%

Cefuroxime

33%

0.19

110

96%a

4

6.7

16.7

62%a

80%a

Ceftriaxone

90-95%

0.16

17

46%

9

0.8

2

8%

18%

Cefotaxime

36%

0.23

260

50%a

130

6.4

16

4%

10%

Ceftazidime

21%

0.23

125

84%a

20

7.9

19

28%~

48%a

Orber beta lactam antibiotics

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imipenem [28

10%                

 0.31          

245

52

116

9

22.5

7%

16%

Cilastatin [28]

30%

0.24

230

98%a

3

7

17.5

70%a

85%~

Aztreonam [6]

60%

0.25

133

77%~

30

4

10

11%

25%

Beta lactamase inhibitors

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clavulanic acid

9%

0.21

252

43%

143

9.1

22.7

6.%

13%

Sulbactam [6]

38%

0.26

259

78%a

56

6.2

15.5

10%

22%

Quinolones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Norfloxacin [4]

15%

3.2

500

37%~

365

8.5

21

2%

5%

Ciprofloxacin

40%

1.8

420

65%~

147

6

15

4%

9%

Ofloxacin [4]

10%

2

250

86%a

35

9

22.5

20%

39%a

Enoxacin [4]

40%

1.6

350

43%a

200

6

IS

3%

7%

Pefloxacin [4]

20%

1.8

145

10%

130

8

20

6%

13%

Aminoglycosides

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amikacin

4-8%

0.27

91

98%~

2

9.5

23.7

86%a

92%a

Gentamicin

<10%

0.25

95

>90%a

4

9.5

23.7

70%a

86%~

Tobramycin

<10%

0.33

90

>90%a

4

9.5

23.7

70%a

86%a

Netilmicin

<10%

0.2

90

80-90%a

5

9.5

23.7

65%a

83%~

Glycopeptides

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vancomycin

30%

0.39

95

80%~

19

7

17

26%a

47%a

Teicoplanin [4]

90%

0.8

18

66%~

6

I

2.5

14%

29%a

Orher antibiotics

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin

89%

0.97

245

7%

228

1.1

2.7

<1%

1%

Frythromycin

84%

0.78

637

12%

560

1.6

4

<1 %

<1%

Trimethoprim

44%

1.8

154

69%~

48

5.6

14

10%

22%

Sulfamethoxazole

62%

0.21

22

14%

19

3.8

9.5

16%

33%~

Chloramphenicol

53%

0.94

168

25%

126

4.7

11.7

3.6%

8.4%

Clindamycin

93%

1.1

329

13%

286

0.7

1.7

<1 %

<1%

Metronidazole

I 0%

0.74

91

10%

82

9

22.5        

10%      

21%

Antifungai drugs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amphotericin

>90%

0.76

32

2.5%

31

  I          

  2.5

 

3%

7%

 

Flucytosine

4%

0.68

120

99%~

1.2

9.6

24

88%~

95%a

Itraconazole

99%

Il

300

<1%

300

8.8

22

 

--

 

--

Ketoconazole

99%

2.4

580

<1%

580

--

--

--

--

Fluconazole

12%

0.7

21

75%a

5.2

 

 

66%a

80%~

A ntiviral drugs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acyclovir

15%

0.69

405

75%a

101

8.5

21.2

8%

17%

Ganciclovir

<5%

0.6

300

90%~

30

9.5

23.7

24%

44%a

Zidovudine

<25%

1.4

1820

18%

1490

7.5

18.7

<1 %

1%

  a = Dosage adaptation required for either renal failure or extracorporeal elimination


Informazioni sulla rivista

ESIA-Italia
EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia
costituisce la parte Italiana della versione Americana, pubblicata su Internet da Keith J Ruskin, Professore di Anestesia alla Università di Yale. I lavori saranno accettati sia in lingua Italiana che Inglese. In quelli di lingua Italiana un corposo riassunto in Inglese verrà preparato dalla redazione, qualora l'autore non fosse in grado di fornirlo. A cura della redazione sarà inoltre la traduzione in Italiano dei manoscritti inviati in lingua Inglese. La rivista sarà inviata gratuitamente a tutti quelli che ne faranno richiesta, inviando il seguente messaggio "Desidero ricevere ESIA versione italiana" indirizzato a LANZA@UNIPA.IT

La rivista pubblica rewiews e lavori originali compiuti nei campi dell'anestesia e della medicina critica. I lavori originali riguardano ricerche cliniche, di laboratorio e la presentazione di casi clinici. Le reviews includono argomenti per l'Educazione Medica Continua (EMC), articoli di revisione generale o riguardanti le attrezzature tecniche. ESIA pubblica le lettere all'Editore contenenti commenti su articoli precedentemente publicati ed anche brevi comunicazioni. La guida per gli autori può essere consultata collegandosi al sito ANESTIT all'indirizzo: http://anestit.unipa.it/ utilizzando la sezione riservata ad ESIA-Italia; oppure può essere richiesta inviando un messaggio a lanza@unipa.it EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE Sezione Italiana
Il numero della rivista è anche ottenibile attraverso World-WideWeb WWW: l'URL per questo numero di ESIA è: http://anestit.unipa.it/esiait/esit0211.txt
Il nome della rivista è esitaamm, dove aa è l'anno ed mm il mese (per esempio questo numero è esit0212.txt)

LA REDAZIONE DI ESIA ITALIA

DIRETTORE: Vincenzo LANZA
Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo
LANZA@UNIPA.IT

Terapia Intensiva

Antonio Braschi
Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione 1 - Policlinico S. Matteo - IRCCS Pavia

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Responsabile dell'Unità di Terapia Intensiva Cardiochirurgica - Azienda Ospedaliera di Parma
ricrob@mbox.vol.it

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Medicina critica e dell'emergenza

Antonio Gullo
Professore di Terapia Intensiva - Direttore del Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva -Università di Trieste

Anestesia ed informatica

Vincenzo Lanza
Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione - Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli - Palermo

Tossicologia

Carlo Locatelli
Direttore del Centro di Informazione Tossicologica Centro antiveleni di Pavia - Fondazione Scientifica "Salvatore Maugeri Clinica del Lavoro e della Riabilitazione"- Pavia

Terapia Antalgica e Cure Palliative

Sebastiano Mercadante
Responsabile dell' Unità d'Anestesia e di Terapia del Dolore e Cure Palliative - Dipartimento Oncologico La Maddalena - Palermo terapiadeldolore@la-maddalena.it