__________________________________________________________________ __________________________________________________________________ ISSN 1080-3521 EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia - Il giornale italiano on line di anestesia Vol 7 No 12 Dicembre 2002 __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ Pubblicato elettronicamente da: Vincenzo Lanza, MD Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo, Italy E-mail: (lanza@mbox.unipa.it) Keith J Ruskin, MD Department of Anesthesiology Yale University School of Medicine 333 Cedar Street, New Haven, CT 06520 USA Office: 203-785-2802 E-mail: ruskin@gasnet.med.yale.edu Copyright (C) 1996 Educational Synopses in Anesthesiology and Critical Care Medicine. All rights reserved. Questo rivista on-line può essere copiata e distribuita liberamente, curando che venga distribuita integralmente, e che siano riportati fedelmente tutti gli autori ed il comitato editoriale. Informazioni sulla rivista sono riportate alla fine. __________________________ In questo numero: ATTI CONGRESSUALI ONLINE XVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Terapia Intensiva S.I.T.I dal corso "Tecniche di depurazione extra-renale continua in Terapia Intensiva" 1 Emodialisi ed Emofiltrazione 2 Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua _______________________________________________________ ATTI CONGRESSUALI ONLINE XVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Terapia Intensiva S.I.T.I. La redazione di Esia-Italia dedica alcuni suoi numeri alla presentazione online di una selezione degli atti del XVII Congresso Nazionale SITI (Società Italiana di Terapia Intensiva), tenutosi nel Settembre 2003 a Palermo. Attraverso ESIA, i presidenti, il comitato organizzatore e il comitato scientifico del congresso SITI hanno deciso di offrire il materiale scientifico congressuale per la libera consultazione online, certi di incontrare il bisogno di formazione e di aggiornamento dei lettori: anestesisti-rianimatori, infermieri, chirurghi e altri addetti ai lavori dell'area critica. La selezione degli articoli spazia tra le diverse aree di interesse, valorizzando le competenze mediche e infermieristiche delle tematiche trattate, a sottolineare che solo una crescita culturale di tutto il gruppo di lavoro può garantire i migliori risultati di cura sui pazienti critici. Pertanto Esia-Italia, perseguendo le proprie finalità costitutive di strumento elettronico di formazione scientifica e tecnica, si offre come canale di pubblicazione dei lavori congressuali; in ogni caso la redazione di Esia-Italia non si riterrà responsabile di errori o di omissioni ravvisabili nei testi prodotti nè dell'eventuale impropria utilizzazione delle tecniche descritte.  _______________________________________________________ Emodialisi ed Emofiltrazione _______________________________________________________ Emodialisi - Emofiltrazione N. Kaeffer, G. Oksendendler Réanimation Chirurgicale et Anesthésie; CHU de Rouen Cedex   Introduzione L’insufficienza renale acuta da danno tubulare è una complicazione frequente nei servizi di terapia intensiva e di rianimazione. Essa può essere isolata o iscriversi nel quadro di un danno multiviscerale. Un supporto per mezzo d’una epurazione extrarenale deve essere assicurata per 2-3 settimane, nell’attesa di un recupero soddisfacente della funzione renale. L’emodialisi intermittente è il trattamento di riferimento in questo tipo d’affezione. Il suo uso, tuttavia, è spesso difficile nei pazienti critici che presentano un’instabilità emodinamica. Questi ultimi dieci anni hanno visto la nascita di nuove tecniche di depurazione continua artero-venosa o veno-venosa fondate sul principio dell’emofiltrazione associate o meno all’emodialisi. Per la loro facilità d’impiego e la loro grande efficacia tendono a soppiantare l’emodialisi intermittente in rianimazione chirurgica o polivalente.   1. Aspetti teorici 1.1 Trasferimento per diffusione La diffusione corrisponde al trasferimento di molecole per gradiente di concentrazione attraverso una membrana semi-permeabile. Le molecole, come l'urea, migrano dal compartimento ove la concentrazione è maggiore verso il compartimento dove la concentrazione è meno elevata. La quantità del soluto trasferita (Qd) dipende dal gradiente di concentrazione ma anche dalla superficie della membrana e dal suo coefficiente di permeabilità (K). L'equazione generale che descrive questo modo di trasferimento è la seguente: Qd = K x S x Ci - Co/Cuf ove: Ci = concentrazione del soluto all'entrata dell'emodializzatore Co = concentrazione del soluto all'uscita dell'emodializzatore Cuf = concentrazione del soluto nel dialisato Al gradiente di concentrazione che regola tale modo di trasferimento s'oppongono le resistenze riscontrate dal soluto durante il passaggio dal sangue verso il dialisato. Queste resistenze dipendono essenzialmente dalle resistenze allo scorrimento del sangue e del dialisato da una parte e dall'altra della membrana e dalla resistenza della stessa membrana, determinata dallo spessore e dalle sue proprietà fisico-chimiche. Le molecole, per le loro dimensioni si oppongono ugualmente alla diffusione. Le piccole molecole (elettroliti, urea, creatinina), quindi, diffondono più facilmente. Questo principio di diffusione è utilizzato nel corso dell'emodialisi e della dialisi peritoneale.   1.2 Trasferimento per convezione La convezione o ultrafiltrazione corrisponde al trasporto per gradiente di pressione idrostatica. Le molecole sono trasferite dal settore in cui la pressione è più elevata verso il settore ove la pressione è minore. Le molecole trasferite per convezione sono accompagnate dal trasferimento del solvente importante (fig. 1). L'equazione generale che descrive questo modo di trasferimento è la seguente:   Quf = CH2O x S x PTM in cui: Quf = quantità del soluto trasferita CH2O = coefficiente di permeabilità idraulica della membrana S = superficie della membrana PTM = pressione transmembrana   Il gradiente di pressione transmembrana è un'elemento determinante del flusso dell'ultrafiltrato. Dipende dalla pressione idrostatica dei compartimenti ematici e di quello dell'ultrafiltrato oltre che della pressione oncotica del sangue. E' il solo parametro che può essere modificato durante l'emofiltrazione per aumentare la produzione dell'ultrafiltrato. Un aumento della pressione transmembranaria può essere realizzata aumentando il flusso sanguigno con un aumento del gradiente di pressione tra l'entrata e l'uscita del filtro e dunque un aumento della pressione idrostatica. La riduzione della pressione oncotica plasmatica per apporto di liquidi a monte del filtro (prediluizione) permette ugualmente di aumentare il flusso dell'ultrafiltrato. Infine la diminuzione di pressione a livello della camera di raccolta dell'ultrafiltrato aumenta il gradiente di pressione idrostatica e facilita la produzione d'ultrafiltrato. La convezione è molto più efficace che la diffusione per l'epurazione di grosse molecole (peptidi, mioglobina...). La proprietà delle membrane non permette però né il passaggio di molecole di elevato peso molecolare come le proteine ne quello degli elementi figurati del sangue.   2. Aspetti pratici 2.1 I circuiti di emofiltrazione o di emodialisi (fig.1) Il trattamento di riferimento dell'insufficienza renale acuta è rappresentato dall'emodialisi intermittente. Da una dozzina d'anni questa tecnica tende ad essere rimpiazzata nei servizi di rianimazione da tecniche di depurazione extrarenale in continuo. Oltre la semplicità della messa in opera, queste nuove tecniche assicurano un eccellente controllo del catabolismo azotato e dell'equilibrio idroelettrolitico, con una grande stabilità emodinamica, anche nelle situazioni precarie. Sono stati descritti diversi tipi di circuiti. Differiscono per il modo di depurazione, convezione o diffusione, e per il circuito sanguigno utilizzato, veno-venoso o artero-venoso. L'emofiltrazione artero-venosa continua (Continuous Arterio-Venous Hemofiltration: CAVH) è il metodo d'emofiltrazione puro. Essa necessita di materiale ridotto. La pressione arteriosa del paziente assicura la circolazione di sangue nell'emofiltro. Il sangue proviene da un catetere inserito in un'arteria di grosso calibro che assicura un flusso di 50-90 ml/min. Il sangue ritorna al malato attraverso un catetere venoso. In queste condizioni, l'ultrafiltrato ottenuto è dell'ordine di 400 ml/h e può assicurare una sostituzione del sistema renale totale. Il flusso sanguigno del circuito in pratica, non è misurato. Solamente il flusso dell'ultrafiltrato viene misurato. Una riduzione dell'ultrafiltrato può corrispondere ad un abbassamento della pressione arteriosa del malato o ad una trombosi parziale del circuito. L'ultrafiltrato raccolto in quantità importante deve essere regolarmente compensato da un liquido di sostituzione. La "Slow Continuous Ultrafiltration" (SCUF) è un'emofilrazione pura realizzata con un accesso artero-venoso. Il flusso d'ultrafiltrato è ridotto e non necessita di compenso. Questa tecnica semplice nella realizzazione è particolarmente interessante per combattere un'insufficienza cardiaca congestizia resistente al trattamento usuale. Per contro, questa metodica non è molto efficace in caso d'insufficienza renale severa. L'emodialisi artero-venosa continua (Continuous arterio-venous hemodialisys: CAVHD) è derivata dalle tecniche precedenti per aggiunta di un liquido di dialisi circolante nel compartimento di raccolta dell'ultrafiltrato. Il flusso del dialisato è basso (0.5-4 l/h) e la circolazione del dialisato s'effettua per controcorrente rispetto al compartimento sanguigno. Questo metodo associa convezione e diffusione. La dialisi complementare è utile nei pazienti aventi un catabolismo intenso, e permette di aumentare la depurazione di piccole molecole come l'urea. Nell'uso, le tecniche di emodialisi o di emofiltrazione artero-venose continue pongono il problema dell'accesso vascolare arterioso di grosso calibro. Queste tecniche hanno ugualmente l'inconveniente di non permettere il controllo del flusso ematico e dunque del flusso dell'ultrafiltrato che ne deriva. L'introduzione delle pompe vascolari nel circuito ha permesso di rimpiazzare i circuiti artero-venosi con quelli veno-venosi. Così l'equivalente della CAVH è l'emofiltrazione veno-venosa continua (Continuous vano-venous hemofiltration: CVVH) e la CAVHD è comparabile alla "Continuous veno-venous hemodialisys" (CVVHD).   2.2 I filtri Esistono due principali tipi di fibre, i filtri capillari e quelli a placche. I filtri capillari sono composti da fibre cave all'interno delle quali circola il sangue. L'ultrafiltrato è prodotto nei capillari e circola tra le fibre. Nei filtri a placche, il sangue circola a contatto d'una membrana piatta semipermeabile. In rapporto agli emofiltri tradizionali, questi nuovi filtri hanno proprietà reologiche superiori e un volume sanguigno interno minore (40-75 ml). Le membrane possono essere d'origine naturale (cellulosa) o sintetiche (polisulfone, pliamide, poliacrilonitrile). Se le fibre sintetiche hanno l'inconveniente di essere più fragili, esse hanno il vantaggio d'avere un coefficiente di permeabilità elevato e una migliore biocompatibilità.   2.3 Gli accessi vascolari Le differenti tecniche d'emodialisi o d'emofiltrazione necessitano di due vie vascolari. I cateteri utilizzati sono di grosso calibro (da 7 a 9 F). Quando il circuito è di tipo veno-venoso, può essere utilizzato un catetere unico a due vie. Questo deve essere inserito in una vena di grosso calibro perchè la pompa possa aspirare il sangue secondo il flusso fissato, senza difficoltà. Per limitare il rischio di ricircolazione tra la via arteriosa e la via venosa, gli orifizi interni delle due vie del catetere devono essere distanti da 8 a 10 cm. Inoltre, la via arteriosa deve avere molti fori per evitare che la vena si collabisca durante il funzionamento della pompa. I grossi tronchi venosi, femorale, succlavia e giugulare interno permettono il posizionamento di tali cateteri. Quando la tecnica scelta è di tipo artero-venosa, l'arteria scelta deve essere di buon calibro per assicurare un flusso sanguigno nel circuito. L'arteria abitualmente utilizzata è l'arteria femorale. E' un'accesso facile ma esiste un rischio di trombosi non trascurabile, imponendo la prudenza in un paziente ateromatoso. Gli accessi arteriosi espongono ugualmente a un rischio emorragico in particolar modo alla rimozione del catetere. La rimozione del catetere impone dunque una compressione prolungata e questo in assenza di anticoagulazione.   2.4 Anticoagulazione del circuito La circolazione extra-corporea, mettendo in contatto il sangue e dei materiali esogeni determina l'attivazione della coagulazione, favorendo la trombosi dell'emofiltro e del circuito. Questa trombosi riduce l'efficacia dell'emofiltro e può condurre ad una perdita sanguigna in caso di trombosi brutale dell'insieme del circuito impedendo la restituzione del sangue. Un trattamento anticoagulante è dunque necessario per garantire l'efficacia dell'epurazione e prolungare la durata d'utilizzazione del filtro. Questo impone una stretta sorveglianza dell'anticoagulazione tenuto conto dell'elevato rischio emorragico nel malato a rischio, politraumatizzato o operato di recente. L'eparina è l'agente più comunemente utilizzato. Dopo somministrazione d'una dose di carico, l'eparina viene somministrata in continuo tramite una siringa elettrica a monte del circuito d'emofiltrazione. L'eliminazione dell'eparina per emofiltrazione è modesta e la maggior parte della dose somministrata si ritrova a livello della linea venosa. Per migliorare l'efficacia antitrombotica dell'eparina, è importante realizzare l'impregnazione iniziale del circuito con una grande quantità d'eparina per ottenere una saturazione della membrana dell'emofiltro prima dell'inizio dell'emofiltrazione. Il principale inconveniente dell'eparina è la comparsa di complicazioni emorragiche valutate al 30%. Esistono anche altre tecniche d'anticoagulazione. Le eparine di basso peso molecolare, l'eparinizzazione regionale con antagonismo ad opera della protamina, la prostaciclina, il citrato di sodio, il gabexata mesilato (inibitore degli enzimi della coagulazione sono alternative utilizzabili. Può anche essere attuabile l'assenza di anticoagulazione, con pulizia regolare del circuito con soluzione fisiologica. I protocolli d'uso sono riassunti nella tavola seguente. Gli schemi d'anticoagulazione sono identici sia che si tratti d'emofiltrazione che di dialisi. La coagulazione a livello del circuito è dipendente anche dalla tecnica d'emofiltrazione. Così, una pressione transmembranaria elevata con una produzione importante d'ultrafiltrato determina un'emoconcentrazione nel filtro e favorisce la trombosi. Bassi flussi sanguigni, senza eccessi di pressione transmembranaria, favoriscono alla stesso modo trombosi localizzate che si possono estendere rapidamente a tutto il filtro. La prediluizione, con somministrazione del liquido di sostituzione a monte del filtro, riduce il bisogno di anticoagulazione. La diluizione così indotta migliora le condizioni reologiche nel filtro e riduce la concentrazione dei fattori di coagulazione a livello del filtro. Il controllo dell'anticoagulazione è clinico e biologico. Il rischio trombotico viene valutato con l'osservazione del circuito alla ricerca della sedimentazione delle cellule sanguigne. Una riduzione dell'ultrafiltrato è un buon criterio di diminuizione di permeabilità della membrana. Il rischio emorragico viene sorvegliato con la realizzazione pluriquotidiana del tempo di cefalina attivato e dalla misura giornaliera del tasso piastrinico e dell'attività anti-Xa se vengono utilizzate eparine a basso peso molecolare.   2.5 Sostituzione dei liquidi ultrafiltrati Esistono numerose soluzioni di restituzione la cui composizione ionica è simile a quella del plasma. Queste soluzioni sono leggermente arricchite in sodio, mentre le concentrazioni di potassio, calcio, fosforo e magnesio sono lievemente inferiori a quelle del plasma. L'elettroneutralità della soluzione è assicurata dall'aggiunta di lattato, bicarbonato o di acetato. La restituzione del liquido può avvenire a qualunque sito del circuito. Può essere interessante realizzare una prediluizione somministrando il liquido di restituzione a monte del filtro. La prediluizione, oltre al vantaggio in termini di anticoagulazione, tende ad aumentare il flusso d'ultrafiltrazione riducendo la pressione oncotica legata principalmente alle proteine plasmatiche, principale fattore che si oppone all'ultrafiltrazione. Questa tecnica è interessante soprattutto in emofiltrazione pura. Una dialisi associata, in effetti, sarebbe meno efficace per la diluizione del plasma. La restituzione a valle del circuito o post-diluizione riduce l'emoconcentrazione e partecipa alla prevenzione della trombosi del circuito venoso. L'emofiltrazione o l'emodiafiltrazione determina la mobilizzazione di volumi idrici importanti nelle 24 ore. La restituzione effettuata in continuo deve essere aggiustata ogni ora. Nelle prime ore d'emofiltrazione, una compensazione anticipata è utile tenuto conto dell'entità dei volumi scambiati. I volumi di restituzione sono determinati in funzione dello stato d'idratazione del paziente e di altri apporti liquidi giornalieri: nutrizione, farmaci o riempimento vascolare.   2.6 Liquido di dialisi Quando si associa un'emodialisi ad un'emofiltrazione, si somministra un liquido di dialisi controcorrente nel compartimento di raccolta dell'ultrafiltrato. La composizione può essere determinata in funzione degli obiettivi terapeutici. In pratica, si tratta degli stessi soluti usati per la restituzione. E' indispensabile che il liquido di dialisi sia sterile poichè circola a contatto della membrana d'emofiltrazione semi-permeabile.   3. Risultati 3.1 Clearance Le clearance delle piccole molecole sono maggiori in dialisi intermittente convenzionale che in emofiltrazione continua. La drastica riduzione della creatinina osservata in emodialisi intermittente si verifica soprattutto a spese del settore vascolare. Un aumento rapido della creatininemia si osserva nelle ore che seguono per riequilibrio delle concentrazioni con il settore intracellulare. L'emo(dia)filtrazione continua, malgrado delle clearance inferiori, permette scambi continui con i differenti compartimenti dell'organismo. In totale, se le tecniche d'epurazione intermittente e continua sono confrontate per la durata di una settimana, l'emo(dia)filtrazione si rivela la più efficace per la rimozione delle piccole molecole. Tuttavia, quando la messa in opera dell'emofiltrazione è tardiva in rapporto all'evoluzione dell'insufficienza renale (uremia = 40-50 mmol/l), l'utilizzazione dell'emofiltrazione continua da sola è insufficiente imponendo il ricorso all'emodiafiltrazione. L'epurazione delle grosse molecole è maggiore in emofiltrazione che in emodialisi, poichè la rimozione di queste molecole s'effettua soprattutto per convezione. 3.2 Scambi acido-base e idroelettrolitici Nei pazienti in insufficienza renale acuta si osserva frequentemente un sovraccarico idrosodico. Questa è tanto più evidente nei malati di rianimazione, oligo-anurici, che hanno spesso apporti idrici inadatti e troppo importanti ma inevitabili per via dei trattamenti medicamentosi. Durante una dialisi convenzionale si può realizzare una sottrazione d'ultrafiltrato. Questa si rivela difficile in pratica per la scarsa tolleranza emodinamica di questi malati. Grandi volumi di liquidi vengono sottratti in un breve periodo nel settore vascolare mentre i trasferimenti tra il settore interstiziale e quello vascolare s'effettuano meno rapidamente, creando un'ipovolemia relativa. In emofiltrazione continua, l'ultrafiltrato viene eliminato più lentamente permettendo l'equilibrio idrico tra i diversi settori contemporaneamente. I disordini elettrolitici sono controllati efficacemente dalla sola emofiltrazione. L'iperkaliemia è tuttavia corretta meno velocemente in emofiltrazione che in emodialisi, giustificando il ricorso all'emodiafiltrazione. L'ultrafiltrazione s'accompagna a perdite obbligatorie di calcio, magnesio e fosforo che devono essere compensate. L'emodiafiltrazione continua corregge efficacemente l'acidosi metabolica. Benché l'ultrafiltrato conduce alla perdita di ioni H+ e HCO3-, l'apporto di ioni bicarbonato è assicurato dal tampone utilizzato. Questa tecnica ha il vantaggio di correggere progressivamente l'acidosi metabolica evitando un apporto brutale di bicarbonati di cui è stato descritto l'effetto negativo. E' preferibile che il tampone del liquido di sostituzione sia il bicarbonato, mentre l'acetato o il lattato rischiano di provocare un'iperlattatemia tanto più grave in quanto esiste uno stato di shock o un'insufficienza epatocellulare. 3.3 Farmacocinetica dei medicamenti Numerosi farmaci utilizzati in rianimazione hanno un'eliminazione renale. In caso d'insufficienza renale acuta e di emodialisi intermittente, la loro posologia è adattata in funzione dell'impatto dell'emodialisi sulla loro eliminazione secondo regole ben definite. Questi adattamenti di posologia sono difficilmente applicabili all'emodiafiltrazione continua, essendo le clearance dei farmaci diverse a seconda delle tecniche depurative utilizzate. Gli adattamenti del trattamento s'effettuano in funzione dell'effetto ricercato stimato clinicamente, o, se possibile, con il dosaggio sierico. Sembra opportuno utilizzare filtri per i quali la filtrazione dei farmaci è meglio conosciuta. 3.4 Tolleranza emodinamica E' attualmente ammesso che la tolleranza emodinamica dell'emodiafiltrazione continua è superiore a quella dell'emodialisi intermittente. Gli effetti emodinamici dell'emodialisi intermittente sono il risultato di diversi meccanismi. Esiste una riduzione della volemia efficace legata all'ultrafiltrazione rapida, un'attivazione del complemento sulle membrane, con liberazione d'interleuchina-1 responsabile d'una ipertensione arteriosa polmonare e d'una ipotensione sistemica. Una correzione troppo rapida dell'acidosi metabolica può essere responsabile d'una venodilatazione per l'ipercapnia indotta. La migliore tolleranza dell'emofiltrazione continua riposa sulle meno brusche variazioni osmotiche e idriche con una maggiore efficacia nell'epurazione delle molecole vasoattive di peso molecolare elevate. 3.5 Assistenza nutrizionale L'insufficienza renale acuta quando è associata ad una defaillance multiviscerale s'accompagna ad un ipercatabolismo intenso. La tendenza attuale consiste nel compensare le perdite caloriche-azotate, secondo le regole applicate ai malati in rianimazione non dialisati, controllando l'equilibrio idroelettrolitico e i cataboliti azotati con l'emodiafiltrazione. Il ricorso alla nutrizione parenterale deve tenere conto di qualche particolarità propria dell'emofiltrazione. L'eliminazione di glucosio è costante e proporzionale al flusso dell'ultrafiltrato. L'impiego di soluti di dialisi arricchiti in glucosio s'accompagna ad un'estrazione di glucosio dell'ordine del 60% che si dovrà conteggiare negli apporti nutritivi. I lipidi non sono ultrafiltrati. Le emulsioni lipidiche sono accusate di ridurre l'ultrafiltrazione e di favorire la trombosi del filtro. Gli aminoacidi sono parzialmente eliminati dall'emo(dia)filtrazione. Le perdite rappresentano circa il 10% degli apporti ma variano da un aminoacido ad un altro.   4. Inconvenienti 4.1 Controllo termico Come tutte le tecniche di circolazione extra-corporea, l'epurazione extrarenale qualunque sia la tecnica utilizzata è responsabile di un'importante dispersione termica con abbassamento importante della temperatura del paziente. Il controllo dell'ipotermia può essere difficile e necessita l'uso di diverse tecniche di riscaldamento (materassi riscaldanti, riscaldamento del dialisato e dei liquidi di sostituzione, isolamento del circuito) al fine di mantenere la temperatura superiore a 35.5°C. 4.2 Rischio infettivi  Esso è importante e legato, nelle tecniche di circolazione extra-corporee continue all'incannulamento vascolare prolungato e alle numerose manipolazioni necessarie dei liquidi di dialisi e di sostituzione. Tutti gli interventi sul circuito devono dunque essere realizzati con una grande attenzione all'asepsi. Il rischio infettivo giustifica la realizzazione quotidiana d'una emocoltura sulla linea venosa del circuito.   5. Nuove indicazioni L'emofiltrazione continua viene attualmente studiata nel trattamento dello shock settico. Si è osservato un effetto emodinamico positivo, ma il beneficio in termini d mortalità non è stata provata. La sua efficacia potrebbe essere legata alla filtrazione delle citochine circolanti o all'adsorbimento del LPS sulle membrane filtranti.   Conclusioni Il trattamento dell'insufficienza renale acuta in rianimazione con l'emofiltrazione o l'emodiafiltrazione continua ben s'adatta alle esigenze terapeutiche del malato di rianimazione, così come dimostra l'affermazione di queste tecniche a danno dell'emodialisi intermittente convenzionale. L'emofiltrazione permette un controllo efficace delle turbe idroelettrolitiche e acido-base oltre che una rimozione efficace delle scorie azotate. La sua buona tolleranza emodinamica permette di proporre questa metodica di depurazione a pazienti fragili con defaillance multiviscerale. Essa presenta tuttavia degli inconvenienti non trascurabili rappresentati dal rischio infettivo ed emorragico legato all'anticoagulazione. La messa in opera di questa tecnica implica un costo superiore all'emodialisi convenzionale in ragione del carico d'assistenza supplementare. Il miglioramento della prognosi renale e vitale dei pazienti che sembra profilarsi attualmente giustifica il suo impiego. Se l'insufficienza renale acuta è l'indicazione preferenziale di questa tecnica, nuove indicazioni tra le quali lo shock settico e la defaillance multiviscerale sono in corso di valutazione.   Bibliografia 1. Bellomo R. Recent advances in acute renal replacement therapy. In: Vincent JL, ed. Yearbook of intensive care and emergency medecine. Berlin: Springer Verlag, 1993:311 -19. 2. Grootendorst AF, van Bommel EFH. Continuous hemofiltration as adjunctive therapy in septic shock and MOF: fact or fiction?. In: Vincent JL, ed. Yearbook of intensive care and emergency medecine. Berlin: Springer Verlag, 1993:320-26. 3. Jumbo P, Ichai C, Grimaud D. L’hemofiltration continue: une methode adaptee au treatment de l’insuffisance renale aigue en reanimation. In: Dartayet B ed. Communications scientifiques MAPAR 1993. Paris: MAPAR Editions, 1993: 677-710. 4. Journeys D. Hemofiltration continue. Paris: Elsevier,1993:227. 5. Lazarus JM, Hakim RM. Medical aspects of hemodialysis. In: Brenner BM, Rector FC, eds. The kidney, volume ll. Philadelphia: WB Saunders Company, 1991 :2223-98. _______________________________________________________ Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua _______________________________________________________ Farmacocinetica della terapia di rimozione renale continua  M. Schetz, P. Ferdinande, G. Van den Berghe, C. Verwaest, P. Lauwers     Introduzione L’insufficienza renale acuta nei pazienti critici è causata di solito da sindromi di bassa gittata o dalla sepsi. La terapia farmacologica costituisce una parte importante nel trattamento di tali pazienti. Per essere efficace, il dosaggio dei farmaci deve raggiungere livelli plasmativi terapeutici, evitando concentrazioni elevate che risulterebbero tossiche, oppure troppo basse che avrebbero un effetto inadeguato. Il corretto dosaggio dei farmaci richiede la conoscenza dei parametri farmacocinetici che influiscono sul destino dei farmaci nell’organismo: legame proteico, volume di distribuzione e clearance renale e non-renale. Nei pazienti con insufficienza renale trattati con le tecniche di rimozione extrarenale continua, la clearance extracorporea dei farmaci deve essere tenuta in considerazione. L’influenza dell'insufficienza renale e della dialisi convenzionale sulla farmacocinetica è stata studiata per la maggior parte dei farmaci usati in terapia intensiva, risultando in una estesa letteratura su quarto argomento. (1, 6). Tuttavia, nei pazienti critici la dialisi convenzionale viene sempre più spesso sostituita con le tecniche di depurazione extrarenale continua (continuous renal replacement therapy = CRRT). Le regole per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci valide nelle dialisi convenzionale non possono essere utilizzate in queste nuove tecniche per il loro carattere di continuità e per la loro bassa clearance per minuto. Studi clinici sull’influenza delle CRRT sulla gestione dei farmaci rimangono scarsi. Reetze-Bonorden et al. hanno recentemente descritto I principi dell’eliminazione dei farmaci usando queste tecniche (8).  Lo scopo di questo articolo è fornire basi teoriche per l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci con le CRRT e applicare tali considerazioni teoriche ai farmaci usati nei pazienti critici con ridotta gittata cardiaca e sepsi.   Principi di base Gli aggiustamenti del dosaggio dei farmaci durante CRRT richiedono la comprensione di alcuni principi di base.  Il primo principio è che l’eliminazione extracorporea è da considerarsi clinicamente significativa se il suo contributo alla clearance totale dell’organismo eccede il 25-30% cioè se la frazione della clearance extracorporea supera 0,25-0,3 (3,8,9).   FrEC = ClEC / ClEC + ClNR (+Clg)   ClEC  = clearance extracorporea Cl NR = clearance non-renale Clg = clearance renale   Questo spiega perché l’eliminazione extracorporea non è clinicamente rilevante per farmaci con alta clearance non-renale (cioè principalmente epatica). Anche una significativa clearance renale residua riduce la frazione rimossa dalle procedure extracorporee e può rendere l’eliminazione extracorporea irrilevante.  La ClEC è superiore per la dialisi convenzionale e pertanto se un farmaco è rimosso in grande quantità dalla dialisi classica, lo stesso non è altrettanto vero con le CRRT. Il secondo principio di base è che soltanto la quota non legata del farmaco presente nel plasma può essere rimossa dalle procedure extracorporee. L’eliminazione extracorporea, quindi, non sarà clinicamente rilevante per farmaci con un alto grado di legame proteico. Altri fattori che influenzano la rimozione dei farmaci (tabella 1) sono il peso molecolare del farmaco, la permeabilità e le caratteristiche di legame della membrana e la scelta e al performance della tecnica di depurazione extrarenale. Due principi del trasporto devono essere distinti nella rimozione dei soluti: l’emofiltrazione utilizza il principio della convezione basato su un gradiente di pressione mentre l’emodialisi usa la diffusione basata su un gradiente di concentrazione. L'emodiafiltrazione combina entrambi i principi.   Emofilrazione – coefficiente di sieving La capacità di un farmaco di passa attraverso una membrana di un emofiltro è espressa matematicamente dal coefficiente di sieving (setaccio) (S), che esprime la relazione tra la concentrazione del farmaco nell’ultrafiltrato (Cuf) e nel plasma (Cp). S varia da 0 per sostanze che non attraversano la membrana a 1 per quelle che la passano liberamente.   S = Cuf /Cp   La rimozione del soluto per convezione usata nell’emofiltrazione non è influenzata dal peso molecolare fino al valore di cut-off della membrana. L’emofiltrazione continua usa membrane altamente permeabili, con un elevato valore di cut-off (20000 – 50000 Da). Poiché la maggior parte dei farmaci rientra nella categoria delle molecole da basso a medio PM, Il peso molecolare avrà un piccolo impatto sul coefficiente di sieving nell’emofiltrazione. Il passaggio dei farmaci può essere influenzato dall’interazione farmaco-membrana (10). Le membrane in poliacrilonitrile sono note per possedere un'alta capacità di assorbimento ed è stato descritto il legame degli aminoglicosidi a questo tipo di membrane (11 – 13); l'importanza clinica di questo fenomeno, tuttavia, non è chiara: il progressivo aumento della concentrazione di gentamicina nell’ultrafiltrato notato da Kraft indica la saturazione della capacità di legame della membrana. Un altro aspetto teorico è l’assorbimento di proteine nella membrana, che conduce alla riduzione della permeabilità della membrana stessa e della quota di filtrato nel tempo (14, 15). L’effetto dell’assorbimento delle membrane e la durata del trattamento sulla rimozione dei farmaci non è stato investigato esaurientemente. Ronco et al. (16) hanno trovato un coefficiente di sieving stabile per inulina, vitamina B12 e gentamicina durante 12 ore di emofiltrazione artero-venosa con una membrana in polisulfone. Il principale determinante del passaggio dei farmaci è la quota di legame proteico e conseguentemente per la maggior parte dei farmaci S è uguale alla frazione non legata a. Golper (17) ha determinato il coefficiente di sieving di molti farmaci durante CRRT in pazienti critici. Egli ha comparato i suoi rilievi con le frazioni di farmaco libere riportate in letteratura e ha trovato una correlazione abbastanza buona. Le differenze osservate dall’autore potrebbero essere dovute alle alterazione del legame proteico indotte dalle condizioni critiche, ad interazione farmaco-membrana, alla sensibilità dell’analisi o al basso numero di osservazioni. La clearance plasmatica per convezione di piccoli soluti in forma libera come la creatinina eguaglia la velocità di filtrazione. La clearance per convezione di un farmaco (ClHF) può essere facilmente ottenuta moltiplicando la velocità di ultrafilatrazione (QF) per il suo coefficiente di sieving:   ClHF = QF x Sa   Emodialisi continua – saturazione del dialisato   La rimozione del soluto in emodialisi è basata sulla forza di diffusione per un gradiente di concentrazione. Molecole di grosse dimensioni hanno difficoltà al passaggio attraverso la membrana e la clearance per diffusione, al contrario di quella per convezione, si riduce all’aumentare del peso molecolare (18). L’influenza del peso molecolare sulla clearance diffusiva è anche maggiore con le membrane della dialisi convenzionale (membrane di cuprofane), che ha una minore permeabilità per diffusione delle membrane sintetiche (polisulfone, poliacrilonitrile, poliamide) usate nella emodialisi continua. La clearance raggiunta con la dialisi convenzionale dipende dal relativo flusso di sangue e dialisato, ma la dialisi continua è unica in quanto il flusso controcorrente del dialisato (10-30 ml/min) è sempre considerevolmente minore del flusso sanguigno (100-200 ml/min). Questa situazione determina un completo equilibrio tra il sangue e il dialisato. Il dialisato che fuoriesce dal filtro sarà saturo al 100% con le piccole e facilmente diffusibili molecole di soluto. La clearance diffusiva di piccoli e soluti non legati come la creatinina sarà quindi uguale al flusso del dialisato. La capacità di un farmaco di diffondere attraverso una membrana di dialisi e saturare il dialisato è espresso matematicamente dalla saturazione del dialisato (Sd), calcolato nella stessa maniera del coefficiente di sieving dividendo la concentrazione del farmaco nel dialisato (Cd) per la sua concentrazione plasmatica (Cp):   Sd = Cd / Cp   La clearance di diffusione del farmaco (ClHD) è calcolata moltiplicando il flusso del dialisato (Qd) per la saturazione del dialisato:   ClHD = Qd x Sd   Un aumento sia nel peso molecolare o nel flusso del dialisato darà da un aumento ad una riduzione della saturazione del dialisato, poiché un più alto peso molecolare ridurrà la velocità di diffusione, mentre un maggior flusso di dialisato ridurrà il tempo disponibile per la diffusione (8). Come il coefficiente di sieving, la saturazione del dialisato può teoricamente essere influenzato dall’interazione farmaco-membrana e dall’assorbimento alla membrana delle proteine ma è determinato principalmente dal legame delle proteine plasmatiche al farmaco. Quando viene calcolata la clearance extracorporea di un farmaco, la saturazione del dialisato può pertanto essere rimpiazzata dalla frazione libera a. Dovrebbe essere ricordato, tuttavia, che per le molecole più grandi e per maggiori flussi del dialisato, questi calcoli potrebbero essere sovrastimati. La tabella 2 riassume i determinanti del coefficiente di sieving e della saturazione del dialisato.   Emodiafiltrazione continua L’emodiafiltrazione combina diffusione e convezione. Nell’emodiafiltrazione intermittente ad alti flussi, il trasferimento del soluto per diffusione e per convezione si contrastano reciprocamente (18). Nell’emodiafiltrazione continua, Sigler et al. non furono capaci di dimostrare alcuna interazione tra le componenti diffusive e convettive di clearance dell’urea e conclusero che la clearance totale dell’urea era uguale alla somma della velocità del flusso del dialisato e dell’ultrafiltrato (19). Tuttavia, quando il peso molecolare aumenta la diffusione diventa più difficile e la presenza di soluto derivato dalla convezione nel dialisato riduce il gradiente di concentrazione, ovvero la forza propulsiva per la diffusione (17). Questo fenomeno può abbassare ulteriormente la saturazione del dialisato. La clearance di un farmaco con l’emodiafiltrazione continua può essere calcolata dalla seguente formula:   ClHF = QF x S + Qd x Sd   Il rimpiazzo di Sd dalla frazione non legata a induce probabilmente una sovrastima ancora maggiore che nella dialisi continua. Davies et al. misurarono la clearance extracorporea di diversi antibiotici durante emodiafiltrazione continua con un QF di 400 ml/min e una Qd di 1- 2 l/h (20). La tabella 3 compara i loro risultati con la clearance calcolata basata sulla quota non legata riportata in volontari sani (21). Queste figura mostrano che la differenza tra la clearance calcolata e misurata non è clinicamente significativa con un basso Qd, ma con un Qd elevato la clearance calcolata può essere sovrastimata fino al 100%.   Table 3 Confronto tra clearance misurata (Clm) (Davies [20]) e calcolata (Clc) durante emodiafiltrazione continua con flusso di dialisato di 1 e 2 l/h   Qd 1 1/h Clm C1C Qd 21/h C1m C1C ml/min Urea 22.02 23.3 33.46 40 Cefuroxime 13.97 15.37 16.22 26.4 Cefrazidirne 13.11 19.3 15.24 33.2 Ciprafloxacin 16.31 16.31 19.93 28 Vancomycin 11.7 16.31 14.85 28 Tobramycin 11.1 22.1 14.85 38 Gentamicin 20.51 22.1 25.94 38   Calcoli farmacocinetici Gli aggiustamenti nel dosaggio dei farmaci durante CRRT dovrebbero basarsi sui seguenti punti:   1. Né l’insufficienza renale né le CRRT richiedono aggiustamenti della dose di carico che dipende unicamente dal volume di distribuzione. 2. La dose di mantenimento dei farmaci sottoposti ad una considerevole clearance renale dovrebbe essere adattata alla ridotta clearance renale 3. Dovrebbe essere deciso se questa dose adattata debba essere aggiustata per compensare l’eliminazione extracorporea. Tale modifica non sarà necessaria per farmaci un’elevata clearance non-renale o un elevato grado di legame proteico e una bassa clearance extracorporea ClEC. 4. La clearance extracorporea può essere calcolata dalla formula seguente:   ClHF = QF x S   ClHD = Qd x Sd   ClHDF = QF x S + Qd x Sd   Se non vi sono dati in letteratura sul coefficiente di sieving, questo può essere determinato dal dosaggio del farmaco nell’ultrafiltrato e nel plasma o può essere sostituito dalla frazione non legata a. Questo si può anche applicare alla saturazione del dialisato, sebbene bisogna notare che i calcoli basati sulla frazione libera sovrastimino la clearance diffusiva per soluti di grosse dimensioni e alti flussi di dialisato. Questa sovrastima può anche essere maggiore con l’emodiafiltrazione continua.   5. La frazione FrEC della clearance extracorporea si può calcolare prendendo in considerazione la clearance renale residua:     FrEC = ClEC / ClEC + ClNR (+ Clg)     6. Il dosaggio può essere aggiustato adattando l’intervallo delle dosi t o la dose di mantenimento D (8):   t 1/2 = t 1/2 anuria x (1-FrEC)   D = D anuria / 1 FeEC   t anuria e D anuria rappresentano rispettivamente l’intervallo delle dosi e la dose di mantenimento nei pazienti anurici, come riportato in letteratura.   7. Può presentarsi la questione se sia più facile o no determinare la clearance extracorporea della creatinina e usare le stesse linee guida per le dosi come nei pazienti con funzione renale residua. L’eliminazione extracorporea, tuttavia, sostituisce soltanto la filtrazione glomerulare. Quest’approccio all’adattamento del dosaggio dei farmaci assume che la clearance renale di un farmaco sia proporzionale alla filtrazione glomerulare, ignorando il contributo della secrezione e del riassorbimento tubulare nella gestione dei farmaci. L’uso di questo modello non può essere raccomandato.     Limiti dei calcoli farmacocinetici nei pazienti critici Il volume di distribuzione di un farmaco è influenzato dall’acqua totale dell’organismo, dalla perfusione tissutale, dal legame proteico, dalla solubilità nei lipidi, dai gradienti del pH e dai fenomeni di trasporto attivo (22, 23). Il legame proteico è influenzato dalla concentrazione plasmatica e dalle caratteristiche delle proteine di legame (albumina, alfa 1 acido glicoproteine), dal pH, dallo stato uremico e dalla presenza di acidi grassi liberi, iperbilirubinemia, dalla presenza di eparina e di altri farmaci (24). I metabolismo epatico dei farmaci dipende dal flusso sanguigno epatico e dalla capacità metabolica degli enzimi epatici (25) che possono essere alterati dall’insufficienza epatica, dalla concomitante somministrazione di altri farmaci o anche dall’insufficienza renale (26). I calcoli basati sui dati farmacocinetici da volontari sani, o anche da pazienti in una fase stabile di un processo morboso non possono essere estrapolati ai pazienti critici con insufficienza renale acuta da bassa gittata o da sepsi (27, 28). Anche i risultati degli studi di farmacocinetica realizzati in pazienti critici non possono essere generalizzati. La prescrizione dei farmaci di conseguenza in tali pazienti rimane largamente imprevedibile e i calcoli basati sui dati della letteratura danno soltanto una stima grossolana dell’aggiustamento del dosaggio di un farmaco. Il monitoraggio della concentrazione plasmatica è quindi altamente raccomandato quando possibile, specialmente per quei farmaci con uno stretto indice terapeutico come digossina, vancomicina e aminoglicosidi. Per i farmaci con un ampio indice terapeutico come gli antibiotici b lattamici una overdose è preferibile ad un livello inadeguato. I farmaci che hanno effetti farmacodinamici facilmente riscontrabili come agenti cardiovascolari, sedativi e analgesici, dovrebbero essere somministrati in relazione ai loro effetti clinici.   Rimozione extracorporea di singoli farmaci Le tabelle 4-6 mostrano le applicazioni delle linee guida sopra menzionati ai farmaci comunemente usati in pazienti con insufficienza renale acuta per sepsi o bassa gittata. Il legame proteico, il volume di distribuzione, la clearance totale dell’organismo e la frazione escreta invariata dal rena sono tratti dalla bibliografia n. 21 a meno di indicazioni differenti. La clearance non renale è calcolata dalla clearance dell’organismo e dalla frazione escreta dal rene. La clearance extracorporea è calcolata prendendo una tecnica a bassa performance con una clearannce della creatinina di 10 ml/min ed una tecnica ad alta performance con una clearance della creatinina di 25 ml/min. Il coefficiente di trasporto o la saturazione del dialisato è considerato uguale alla frazione del farmaco non legata. Per finire, le rispettive frazioni di clearance extraciorporea sono calcolate assumendo l’assenza di ogni funzione renale residua.   Agenti antimicrobici (Tabella 4) Le Penicilline hanno un basso volume di distribuzione ed un legame proteico che varia dal 16 al 92%. Sono principalmente eliminate dal rene, rendendo gli aggiustamenti del dosaggio necessari nell’insufficienza renale tranne che per le penicilline penicillinasi-resistenti. L’eliminazione extrarenale della penicillina non è clinicamente rilevante con una metodica a bassa performance, ma può superare il 25% della clearance dell’intero organismo con una metodica di rimozione extracorporea più efficiente, eccetto per le penicilline penicillinasi-resisitenti, che hanno un alto grado di legame proteico ed un’alta clearance non-renale. L’alterata farmacocinetica nei pazienti critici preclude calcoli precisi, ma poiché le penicilline hanno un elevato indice terapeutico, nel calcolo del dosaggio è preferibile sbagliare in eccesso. Anche le cefalosporine hanno un basso volume di distribuzione e una quota di legame proteico che varia da 20 a 95%. L’escrezione renale contribuisce significativamente alla loro eliminazione, e riduzione dei dosaggi sono necessari nell’insufficienza renale tranne che nel caso del ceftriaxone che è escreto anche con la bile. Il cefotaxime è metabolizzato al 50%, ma il metabolita è attivo ed è escreto dal rene. L’eliminazione extrarenale è significativa soltanto per cefomandole, cefuroxime e ceftazidime. A causa del loro ampio indice terapeutico e l’imprevedibile farmacocinetica dei pazienti critici, il rischio di overdose è preferibile ad un livello plasmatico inadeguato.  L’imipenem è la combinazione di imipenem e cilastatina, due prodotti con farmacocinetica differente. Entrambi hanno un basso volume di distribuzione, un basso grado di legame proteico e una clearance corporea comparabile; l’imipenem, tuttavia, possiede una clearance non-renale maggiore. Questo spiega l’accumulo di cilastatina quando il dosaggio di imipenem viene adattato alla ridotta funzionalità renale. Tuttavia, il contributo dell’eliminazione extracorporea alla clearance totale nel paziente anurico è maggiore per la cilastatina. La depurazione extracorporea non richiede adattamenti del dosaggio per l’imipenem, ma riduce l’accumulo della cilastatina (29). Gli inibitori delle betalattamine non sono eliminati significativamente con le CRRT.  I chinoloni sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche, hanno un alto volume di distribuzione e una clearance totale elevata. Con l’eccezione della pefloxacina, l’eliminazione renale è significativa e richiede una riduzione del dosaggio nell'insufficienza renale. Tuttavia, a dispetto della considerevole eliminazione renale, la clearance renale rimane alta ed il contributo della clearance extracorporea sarà minimo eccetto che per l’ofloxacina. Gli aminoglicosidi hanno un basso legame con le proteine plasmatiche, un basso volume di distribuzione e una clearance non-renale quasi trascurabile. Sia l’insufficienza renale che la clearance extracorporea renderanno una riduzione delle dosi dei farmaci necessaria. La rilevanza clinica dell’assorbimento degli aminoglicosidi alle membrane di poliactinonitrile deve essere ancora determinata (11-13).  Entrambi i glicopeptidi, vancomicina e teicoplamina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale. Il calcolo della frazione di clearance extracorporea mostra una significativa rimozione della vancomicina con tecniche ad alta performance, scarsamente significativa con tecniche a bassa performance e una (poco) significativa rimozione della teicoplamina con metodiche ad alta performance. Bisogna ricordare che i glicopeptidi sono molecole di grosse dimensioni (1500 – 1800 Da) e che questi calcoli potrebbero portare ad una sovrastima se viene usata una emodialisi continua. L’elevato peso molecolare dei glicopeptidi spiegherebbe perché la loro rimozione extracorporea non è clinicamente rilevante con la dialisi convenzionale usando membrane meno permeabili di cuprofano (30). Aminoglicosidi e glicopeptidi sono tossici e hanno un ristretto indice terapeutico. Ripetuti livello sierici piuttosto che parametri farmacocinetici riportati dovrebbero guidare il calcolo del dosaggio dei farmaci. E anche preferibile evitare gli aminoglicosidi in pazienti con disfunzioni renali.  Eritromicina, cloranfenicolo, clindamicina, trimethoprim, metronidazolo e rfamopicina non sono eliminati in maniera significativa dalle CRRT. L’eliminazione del sulfametossazolo è solo marginalmente significante con epurazione ad alta performance. Tra gli agenti antifungini, solo la flucitosina ed il fluconazolo richiedono adattamenti del dosaggio nell’insufficienza renale e nelle CRRT. Anfotericina, itraconazolo e kecotonazolo hanno un grado elevato di legame proteico e un’alta clearance non-renale.  Acyclovir e ganciclovir, i più comuni farmaci antivirali, richiedono riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale, ma solo il ganciclovir è eliminato in modo significativo dalle tecniche di depurazione extrarenale ad alta performance.   Agenti cardiovascolari (tabella 5) Le catecolamine sono piccole molecole che non sono legate alle proteine plasmatiche e passano facilmente attraverso le membrane, la loro S e Sd essendo vicino ad 1. L’eliminazione extracorporea delle catecolamine, tuttavia non è clinicamente importante poiché hanno una breve emivita dovuto ad una elevata clearance non renale.  L’elevata clearance non renale degli inibitori delle fosfodiesterasi spiega perché la clearance extracorporea non richiede adattamenti dei dosaggi di questi farmaci. L’insufficienza renale di per sé richiede una riduzione del dosaggio per il milrinone in misura minore per l’amrinone e probabilmente per l’enoximone, che sebbene metabolizzato principalmente nel fegato, possiede un metabolita attivo che si ritrova nelle urine (31).  La digossina è significativamente eliminata con le CRRT , ma non così avviene per la digitossina a causa dell’elevato legame proteico.  I Ca antagonisti hanno un grado elevato di legame proteico ed un’alta clearance, quasi esclusivamente non renale; essi non richiedono adattamenti della dose nell’insufficienza renale e nelle CRRT.  Il legame proteico dei betabloccanti è variabile. La maggior parte sono metabolizzati esclusivamente dal fegato. Nessuna riduzione del dosaggio è pertanto richiesta tranne che per l’atenololo e il sotalolo.  Degli altri antiaritmici, solo lidocaina e amiodarone possono essere somministrati ai dosaggi abituali in pazienti con insufficienza renale.  Procainamide, disopiramide e propafenone hanno metaboliti attivi che si accumulano nell’insufficienza renale (5, 32). Il legame proteico della disopiramide è dose dipendente e la rimozione extracorporea è significativa quando il legame proteico è minimo. Nessuno degli altri antiaritmici è eliminato in modo significativo dall’epurazione continua. Gli ACE inibitori sono raramente indicati in pazienti con insufficienza renale per sepsi o bassa gittata. Ogni discussione sull’influenza della CRRT sulla farmacocinetica di questi farmaci è irrilevante. L’eliminazione degli ACE inibitori dipende largamente dalla funzione renale. Solo il lisinopril, con una bassa capacità di legame proteico, è significativamente eliminato con le CRRT. E’ forse più importante notare che le reazioni anafilattoidi sono state descritte in pazienti che ricevevano ACE inibitori che usavano una membrana in poliacrilonitrile AN69 (33). L’aumentata sintesi di bradikinina, la cui degradazione è ridotta dagli ACE inibitori si suppone contribuisca a questa reazione.  I vasodilatatori sono somministrati in modo refratto in relazione al loro effetto clinico. Solo la clonidina è sottoposta ad una eliminazione renale significativa e dovrebbe essere somministrata in dosi ridotte nell’insufficienza renale. Una prolungata somministrazione di nitroprussiato di sodio può condurre ad un accumulo di tiocianato che è eliminato dal rene (32). Nessuno dei vasodilatatori è significativament eliminato dalle CRRT.   Miscellanea di farmaci (tabelle 6) Gli H2-antagonisti cimetidina e ranitidina richiedono una riduzione del dosaggio nell’insufficienza renale, ma non sono significativamente eliminati dalle CRRT. L’omeprazolo ha un alto legame con le proteine ed una clearance non renale (4), e dosi normali possono essere somministrati in pazienti in insufficienza renale trattati con le CRRT.  Narcotici analgesici e benzodiazepine non richiedono aggiustamenti del dosaggio.   Conclusioni L’appropriato aggiustamento del dosaggio dei farmaci durante CRRT richiede la comprensione delle caratteristiche di clearance delle differenti tecniche e la conoscenza dei parametri farmacocinetici dei farmaci. La rimozione extracorporea dei farmaci può essere ricavata da questi dati. Tuttavia, poiché la farmacocientica è differente nei pazienti critici e nei volontari sani, questi calcoli possono solo fornire una stima approssimativa ed il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco e/o i suoi effetti clinici rimangono essenziali.    Bibliografia     1. Bennett WN, Aronoff GR, Morrison G, Golper TA, Pulliam J, Wolfion M, Singer I (1983) Drug prescribing in re­nai failure: dosing guidelines for adult. 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Sigler Ml], Teehan BP, Van Valcken­burgh D (1987) Solute transport in con­tinuous hemodialysis a new treatment for acute renal failure. Kidney mt 32:562-571          Tabella 4 Dati farmacocinetici degli agenti antimicrobici (PB legame proteico, Vd volume di distribuzione, CIT clearance totale, FrR frazione escreta invariata con il rene, ClNR clearance non renale, ClEC clearance extracorporea, FrEC frazione clearance extracorporea) Agente PB % Vd l/kg CIT ml!' FrR  % ClNR ml/’ ClEC10 ml/' ClEC25 ml/’ FrEC10 % FrEC25 % Penicillins Bcnzylpenicillin   60%   0.3   205   85%a   30   4   10   11% 25% Ampicillin 18% 0.28 205 82%~ 37 8.2 20.5 18% 35%a Amoxicillin 18% 0.21 180 86%~ 25 8.2 20.5 24% 45%a Aziocillin 28% 0.22 154 65%a 54 7.2 18 I 1% 25%~ Carbenicillin 50% 0.18 82 82%~ 15 5 12.5 25%~ 45%~ Dicloxacillin 96% 0.08 112 60% 45 0.4 1 <1% 2% Oxacillin 92% 0.33 420 46% 226 0.8 2 <1% <1% Piperacillin 16% 0.18 180 71%a 52 8.4 21 13% 28%~ Ticarcillin 65% 0.21 140 92%~ Il 3.5 8.7 24% 44%a Temocillin 75% 0.29 44 80%~ 9 2.5 6.2 21% 40%~ Cepha1osporine Cefazolin   89%   0.12   66   80%a   13   1.1   2.7   7%   17% Cephalothin 72% 0.26 460 52% 225 2.8 7 1% 3% Cefamandole 74% 0.16 190 96%a 7 2.5 6.5 26%a 48%~ Cefoxitin 73% 0.31 396 78%~ 87 2.7 6.7 3% 7% Cefuroxime 33% 0.19 110 96%a 4 6.7 16.7 62%a 80%a Ceftriaxone 90-95% 0.16 17 46% 9 0.8 2 8% 18% Cefotaxime 36% 0.23 260 50%a 130 6.4 16 4% 10% Ceftazidime 21% 0.23 125 84%a 20 7.9 19 28%~ 48%a Orber beta lactam antibiotics                   Imipenem [28 10%  0.31 245 52 116 9 22.5 7% 16% Cilastatin [28] 30% 0.24 230 98%a 3 7 17.5 70%a 85%~ Aztreonam [6] 60% 0.25 133 77%~ 30 4 10 11% 25% Beta lactamase inhibitors                   Clavulanic acid 9% 0.21 252 43% 143 9.1 22.7 6.% 13% Sulbactam [6] 38% 0.26 259 78%a 56 6.2 15.5 10% 22% Quinolones                   Norfloxacin [4] 15% 3.2 500 37%~ 365 8.5 21 2% 5% Ciprofloxacin 40% 1.8 420 65%~ 147 6 15 4% 9% Ofloxacin [4] 10% 2 250 86%a 35 9 22.5 20% 39%a Enoxacin [4] 40% 1.6 350 43%a 200 6 IS 3% 7% Pefloxacin [4] 20% 1.8 145 10% 130 8 20 6% 13% Aminoglycosides                   Amikacin 4-8% 0.27 91 98%~ 2 9.5 23.7 86%a 92%a Gentamicin <10% 0.25 95 >90%a 4 9.5 23.7 70%a 86%~ Tobramycin <10% 0.33 90 >90%a 4 9.5 23.7 70%a 86%a Netilmicin <10% 0.2 90 80-90%a 5 9.5 23.7 65%a 83%~ Glycopeptides                   Vancomycin 30% 0.39 95 80%~ 19 7 17 26%a 47%a Teicoplanin [4] 90% 0.8 18 66%~ 6 I 2.5 14% 29%a Orher antibiotics                   Rifampicin 89% 0.97 245 7% 228 1.1 2.7 <1% 1% Frythromycin 84% 0.78 637 12% 560 1.6 4 <1 % <1% Trimethoprim 44% 1.8 154 69%~ 48 5.6 14 10% 22% Sulfamethoxazole 62% 0.21 22 14% 19 3.8 9.5 16% 33%~ Chloramphenicol 53% 0.94 168 25% 126 4.7 11.7 3.6% 8.4% Clindamycin 93% 1.1 329 13% 286 0.7 1.7 <1 % <1% Metronidazole I 0% 0.74 91 10% 82 9 22.5 10% 21% Antifungai drugs                   Amphotericin >90% 0.76 32 2.5% 31 I 2.5   3% 7%   Flucytosine 4% 0.68 120 99%~ 1.2 9.6 24 88%~ 95%a Itraconazole 99% Il 300 <1% 300 8.8 22   --   -- Ketoconazole 99% 2.4 580 <1% 580 -- -- -- -- Fluconazole 12% 0.7 21 75%a 5.2     66%a 80%~ A ntiviral drugs                   Acyclovir 15% 0.69 405 75%a 101 8.5 21.2 8% 17% Ganciclovir <5% 0.6 300 90%~ 30 9.5 23.7 24% 44%a Zidovudine <25% 1.4 1820 18% 1490 7.5 18.7 <1 % 1%   a = Dosage adaptation required for either renal failure or extracorporeal elimination Informazioni sulla rivista ESIA-Italia EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia costituisce la parte Italiana della versione Americana, pubblicata su Internet da Keith J Ruskin, Professore di Anestesia alla Università di Yale. I lavori saranno accettati sia in lingua Italiana che Inglese. In quelli di lingua Italiana un corposo riassunto in Inglese verrà preparato dalla redazione, qualora l'autore non fosse in grado di fornirlo. A cura della redazione sarà inoltre la traduzione in Italiano dei manoscritti inviati in lingua Inglese. La rivista sarà inviata gratuitamente a tutti quelli che ne faranno richiesta, inviando il seguente messaggio "Desidero ricevere ESIA versione italiana" indirizzato a LANZA@UNIPA.IT La rivista pubblica rewiews e lavori originali compiuti nei campi dell'anestesia e della medicina critica. I lavori originali riguardano ricerche cliniche, di laboratorio e la presentazione di casi clinici. Le reviews includono argomenti per l'Educazione Medica Continua (EMC), articoli di revisione generale o riguardanti le attrezzature tecniche. ESIA pubblica le lettere all'Editore contenenti commenti su articoli precedentemente publicati ed anche brevi comunicazioni. La guida per gli autori può essere consultata collegandosi al sito ANESTIT all'indirizzo: http://anestit.unipa.it/ utilizzando la sezione riservata ad ESIA-Italia; oppure può essere richiesta inviando un messaggio a lanza@unipa.it EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE Sezione Italiana Il numero della rivista è anche ottenibile attraverso World-WideWeb WWW: l'URL per questo numero di ESIA è: http://anestit.unipa.it/esiait/esit0211.txt Il nome della rivista è esitaamm, dove aa è l'anno ed mm il mese (per esempio questo numero è esit0212.txt) LA REDAZIONE DI ESIA ITALIA DIRETTORE: Vincenzo LANZA Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo LANZA@UNIPA.IT Terapia Intensiva Antonio Braschi Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione 1 - Policlinico S. Matteo - IRCCS Pavia Anestesia Cardiovascolare Riccardo Campodonico Responsabile dell'Unità di Terapia Intensiva Cardiochirurgica - Azienda Ospedaliera di Parma ricrob@mbox.vol.it Anestesia e malattie epatiche Andrea De Gasperi Gruppo trapianti epatici / CCM - Ospedale Niguarda - Milano Medicina critica e dell'emergenza Antonio Gullo Professore di Terapia Intensiva - Direttore del Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva -Università di Trieste Anestesia ed informatica Vincenzo Lanza Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione - Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli - Palermo Tossicologia Carlo Locatelli Direttore del Centro di Informazione Tossicologica Centro antiveleni di Pavia - Fondazione Scientifica "Salvatore Maugeri Clinica del Lavoro e della Riabilitazione"- Pavia Terapia Antalgica e Cure Palliative Sebastiano Mercadante Responsabile dell' Unità d'Anestesia e di Terapia del Dolore e Cure Palliative - Dipartimento Oncologico La Maddalena - Palermo terapiadeldolore@la-maddalena.it