VALORI DI pcr E LORO SIGNIFICATO

  I tassi predialitici di azoto ureico tendono ad essere bassi quando il catabolismo proteico (pcr) è limitato per scarsa introduzione di proteine alimentari, e su tali concentrazioni l’influenza esercitata da Kt/V è scarsa. (fig. 4 e fig. 5)

Se il valore di Kt/V è adeguato, le concentrazioni predialitiche di azoto ureico costituiscono un indice di catabolismo proteico e quindi dell’introito di proteine, qualora il paziente sia metabolicamente stabile (8). Nel paziente metabolicamente instabile il parametro pcr non riflette tanto l’introito proteico, quanto l’ipercatabolismo secondario a malnutrizione calorico-proteica o a patologia intercorrente che condiziona l’attivazione di fattori eccitocatabolici.

pcr       0,8 – 1,3          paziente stabile

            1,9 – 4             paziente ipercatabolico

PRESCRIZIONE DEL TRATTAMENTO SOSTITUTIVO INTERMITTENTE SULLA BASE DI KT/V, pcr e C

La prescrizione nel paziente acuto della stessa dose dialitica utilizzata per il paziente cronico di ugual peso è concettualmente sbagliato, in quanto il malato acuto è spesso ipercatabolico, emodinamicamente instabile ed incapace di sopportare sedute dialitiche prolungate. E’ necessario pertanto personalizzare il trattamento depurativo intensificando la frequenza delle sedute nelle fasi iniziali della malattia, quando sono più elevati il catabolismo, l’accumulo di fluidi e la instabilità emodinamica; successivamente può essere adottata una tattica meno aggressiva. Un approccio adeguato è quello di prefissare valori predialitici di azoto ureico da non superare, per poter garantire il benessere del paziente. La maggior parte degli Autori consiglia di mantenere le concentrazioni di azoto ureico predialitiche tra 60 e 100 mg%.

Poiché la concentrazione predialitica di azoto ureico dipende direttamente dalla generazione di urea (G), occorsa nell’intervallo interdialitico, dalla efficienza dialitica (Kt/V), dalla durata (t) della seduta e dalla frequenza dei trattamenti nel corso della settimana e dal momento che i primi tre parametri sono poco modificabili in quanto strettamente legati alle condizioni del paziente, ne discende che la unica variabile sulla quale si può agire è costituita dalla frequenza settimanale delle sedute. Comunque nel paziente altamente catabolico (pcr ~ 4 g/Kg/die) l’adeguatezza del trattamento depurativo (azoto ureico predialitico al di sotto dei valori target), pur eseguendo sedute di alta efficienza (Kt/V ~ 1,5), non viene raggiunta neppure con un ritmo dialitico quotidiano. (fig. 6 e fig. 7)  

EFFICACIA E TOLLERABILITA’ DEL TRATTAMENTO SOSTITUTIVO

Qualsiasi trattamento sostitutivo deve essere efficace e ben tollerato. Il trattamento emodialitico intermittente non raggiunge il target di efficacia nel paziente acuto, ipercatabolico, anche con sedute giornaliere. Inoltre la dialisi convenzionale è spesso mal tollerata nel malato acuto, emodinamicamente instabile, spesso ipo-oncotico, in quanto, determinando essa una ipo-osmolarità plasmatica, facilita la fuoriuscita di liquidi dal torrente circolatorio, peggiorando così le condizioni emodinamiche. La instabilità emodinamica compromette la ripresa funzionale del rene ed inficia la sopravvivenza del paziente. Infine nel concetto di efficacia devono essere valutati anche la capacità del trattamento sostitutivo di garantire la ristorazione dell’omeostasi idrico-elettrolitica ed acido-base, la rimozione dell’eccesso di fluidi in maniera oligosintomatica e, se possibile, permettere anche un miglioramento dello stato nutrizionale attraverso la somministrazione di quantità opportune di metaboliti e nutrienti. Purtroppo i trattamenti di tipo intermittente non riescono a soddisfare la maggior parte di queste esigenze irrinunciabili, specialmente la ristorazione ed il mantenimento degli spazi idrici, così frequentemente e pesantemente compromessi nel paziente acuto, polipatologico.

Per tutte queste ragioni negli ultimi venti anni sono state messe a punto metodiche depurative alternative, che sono in grado di adattarsi alle particolari necessità dei pazienti acuti ricoverati in Rianimazione, e cioè possiedono la capacità di eseguire la rimozione di rilevanti quantità di scorie metaboliche e di liquidi corporei, con modalità operative assolutamente compatibili con le precarie condizioni emodinamiche dei malati. Ciò può essere realizzato attraverso un trattamento depurativo che agisce in maniera continuativa utilizzando un meccanismo di trasporto dei soluti di tipo convettivo (CRRT = Continuous renal replacement therapy).

Pertanto riprendiamo in esame i parametri fisici del meccanismo di trasporto dei soluti di tipo convettivo per formulare i principi fisiopatologici che stanno alla base della efficienza e della tollerabilità dei trattamento sostitutivi di tipo continuo.

TRASPORTO CONVETTIVO: MODALITA’ PER MIGLIORARNE L’EFFICIENZA

  Dalla relazione (13)                       Js = S x Qf x Cb in

si evince che l’entità del trasporto convettivo, a parità di concentrazioni plasmatiche dei soluti, dipende dalla entità della ultrafiltrazione e dal coefficiente di setacciamento, pertanto per migliorare la clearance convettiva si potrà aumentare Qf, oppure il coefficiente di setacciamento mediante l’utilizzo di membrane più permeabili.

1. MANIPOLAZIONE DELLA ULTRAFILTRAZIONE (Qf)

Il Qf può essere aumentato mediante:

1. aumento del flusso ematico (con i limiti imposti dal tipo di accesso vascolare e dalle condizioni emodinamiche del paziente) che aumenta TMP e quindi Qf;

2. riduzione della P nel compartimento dell’ultrafiltrato (suzione o posizionamento del filtro al di sotto del livello del letto del paziente) che determina aumento di TMP e di Qf.

Tutte le manovre che portano ad un aumento di TMP e di Qf determinano una emoconcentrazione con incremento della pressione oncotica (p) e dell’ematocrito. L’aumento della pressione oncotica può giungere a livelli tali da controbilanciare la P idrostatica e bloccare il sistema. Discorso analogo per l’incremento dell’ematocrito, che quando supera i valori del 50% può determinare la coagulazione del circuito.
Ne deriva che la resa del sistema sarà tanto minore quanto più elevati sono i valori di p, di Ht e della viscosità plasmatica del paziente. Detti limiti sono più evidenti nella tecnica CAVH, mentre in CVVH, in virtù dell’aumento considerevole del Qb (150-200 cc/m’) ottenuto con l’ausilio delle pompe, possono essere raggiunti valori elevati di Qf (30-40 cc/m’), pur mantenendo i parametri operativi (frazione di filtrazione < o = 25%) nei margini di sicurezza, in quanto l’elevato Qb riduce l’effetto della ultrafiltrazione su p ed Ht. (2)

2. MANIPOLAZIONE DEL COEFFICIENTE DI SETACCIAMENTO (S)

L’aumento del coefficiente di setacciamento, ottenibile con l’utilizzo di membrane di sempre migliore porosità e caratteristiche costitutive è molto importante per ottimizzare la rimozione delle medie molecole.

Purtroppo questo parametro tende ad autolimitarsi nelle metodiche convettive che utilizzano una frazione di filtrazione molto elevata in seguito alla formazione di un film proteico sul lato ematico della membrana per un fenomeno di adsorbimento delle proteine plasmatiche la cui entità è direttamente proporzionale alla entità dell’ultrafiltrazione ed inversamente allo shear rate di parete e quindi al flusso ematico. D’altra parte il flusso ematico (Qb) aumenta la TMP e quindi il Qf che facilita la formazione del gel proteico. (10)

Pertanto dal punto di vista pratico è importante impostare parametri operativi che compensino i fattori tra di loro e cioè con un flusso ematico di 150-200 cc/m’ è necessario mantenere una TMP tra 150 e 250 mmHg.

Un altro sistema per aggirare il problema del gel proteico consiste nel ricorrere alla infusione di liquidi in prediluizione, che permette di aumentare considerevolmente il Qb, riducendo la frazione di filtrazione e migliorando la performance della membrana.

Però la tecnica della prediluizione riduce il trasporto convettivo Js in quanto riduce la concentrazione del soluto nel sangue che giunge al filtro (Cb in) e quindi anche la concentrazione nell’ultrafiltrato. Il sistema ideale dovrebbe garantire il flusso ematico più alto possibile pur mantenendosi nei limiti di TMP imposti dalla tolleranza della membrana.

TRASPORTO COMBINATO CONVETTIVO E DIFFUSIVO

Nelle metodiche depurative di tipo continuo è possibile associare alla rimozione ottenuta con la ultrafiltrazione anche una rimozione realizzata mediante il processo dialitico, dove pertanto il trasporto di soluto sarà rappresentato dalla somma del trasporto convettivo più il trasporto diffusivo.

  Js = S Qf x Cb in + Ko A (Cb in – Cd in)    (25)

  Però nelle condizioni operative usuali:

Qb = 150-200 cc/m’

Qf = 1000-2000 cc/ora

Qd = 15-35 cc/m’

sono presenti alcune limitazioni che riducono l’efficienza complessiva del sistema al di sotto dei valori teorici ottenibili con la semplice applicazione della relazione (25).

Infatti bisogna tenere conto dei seguenti fattori:

1. la clearance delle piccole molecole è legata prevalentemente alla quota diffusiva, mentre la clearance delle medie molecole è legata alla quota convettiva, inoltre per i soluti presenti nel dializzante ad una concentrazione superiore a quella plasmatica bisogna tenere conto della forza diffusiva che sposta i soluti dal dializzante al sangue e della forza convettiva che agisce in senso opposto;

2. nei trattamenti diffusivi di tipo continuo che utilizzano flussi di dializzante piuttosto bassi (< 35 cc/m’), la clearance dei soluti è totalmente dipendente dal flusso di dializzante, in quanto in dette condizioni operative vi è un completo equilibrio tra dializzante ed acqua plasmatica, pertanto un eventuale aumento del flusso di dializzante non comporterà un pari incremento della efficienza a causa di un imperfetto equilibrio tra sangue e dializzante;

3. l’aumento di Qf determina un incremento della clearance totale, che è più significativo per i bassi flussi di dializzante e viceversa meno importante per gli alti flussi di dializzante, in quanto in quest’ultima condizione prevale la depurazione diffusiva che riduce la efficienza depurativa della ultrafiltrazione, mentre con flussi di dializzante molto bassi prevale la componente convettiva che tende ad eguagliare le concentrazioni ai due lati della membrana annullando il gradiente di concentrazione e la efficacia della componente diffusiva.

SCELTA DELLE METODICHE CONTINUE O INTERMITTENTI NEL PAZIENTE CRITICO

Il metodo migliore per confrontare le metodiche consiste nel valutare la loro efficienza nel vicariare il rene nativo nella esecuzione delle funzioni più importanti e nel garantire un più precoce recupero della funzione renale ed una maggiore sopravvivenza. Cioè eseguire una valutazione sui seguenti effetti: (13)  

a.       RIMOZIONE DEI FLUIDI

Con il trattamento emodialitico intermittente la rimozione dei fluidi in eccesso viene eseguita in maniera refratta ed in tempi rapidi. Purtroppo la rapida rimozione di liquidi dal torrente circolatorio aggrava la instabilità emodinamica in quanto supera la capacità di recuperare fluidi dall’interstizio (refilling), che viene inoltre ostacolata dalla situazione di ipotonia plasmatica conseguente alla rimozione diffusiva dei soluti. Infine la rapida rimozione per via diffusiva delle amine vasoattive tende a facilitare la comparsa di ipotensione intradialitica.

Con il trattamento sostitutivo di tipo continuo utilizzante prevalentemente il trasporto convettivo, la rimozione dei liquidi in eccesso avviene in maniera continuativa e lenta del tutto simile al flusso urinario fisiologico. La lenta rimozione dei liquidi dal torrente circolatorio riduce la instabilità emodinamica in quanto permette un efficace recupero dei fluidi dall’interstizio (refilling), che viene facilitato dalla disidratazine isotonica operata dalla metodica convettiva, che, in virtù del meccanismo ultrafiltrativo, è in grado di tutelare la pressione osmotica plasmatica.

La metodica convettiva tutela anche il patrimonio delle amine vasoattive, che si rendono così disponibili ad esercitare una vasocostrizione compensatoria alla ipovolemia indotta dalla ultrafiltrazione. Infatti la esperienza clinica dimostra una maggiore capacità delle metodiche di tipo continuo a tutelare letti vascolari particolarmente importanti (cuore, polmone, cervello), permettere la rimozione in maniera efficiente e sicura di notevoli quantità di liquidi in situazioni di estrema gravità (ARDS, MOF), e di costituire l’unica possibilità di trattamento dell’edema cerebrale (post-traumatico, in corso di insufficienza epatica, ecc.). Infine la possibilità di rimuovere in maniera sicura notevoli quantità di fluidi permette la loro reintegrazione sottoforma di soluzioni contenenti farmaci e supporti nutrizionali indispensabili per un paziente critico di alta complessità. (7) (9)

b.      RIMOZIONE DEI SOLUTI.

Le metodiche diffusive intermittenti forniscono, in ogni singola seduta, una clearance delle piccole molecole (urea) maggiore rispetto a quelle convettive, però il carattere intermittente riduce la loro capacità totale di rimozione, cosicchè le metodiche continue offrono nel tempo una efficienza depurativa migliore. Questa affermazione è avvalorata dalla esperienza clinica che dimostra tassi azotemici costantemente più bassi e meno fluttuanti con i trattamenti continui, che correlano con una sopravvivenza migliore (miglioramento della immunocompetenza, della funzione linfocitaria e macrofagica). (fig. 8)

Le efficienti metodiche diffusive intermittenti facilitano la comparsa del disequilibrio post-dialitico, che avviene in conseguenza del fatto che i tossici uremici non sono monocompartimentati, per cui la loro rimozione si attua più velocemente nel torrente circolatorio e più lentamente nei compartimenti intracellulare ed interstiziale. Ciò determina alla fine della seduta dialitica una osmolarità intracellulare superiore a quella plasmatica con conseguente spostamento di acqua verso le cellule (edema cerebrale). Tale fenomeno non si realizza con i trattamenti continui di tipo convettivo in virtù del lento e continuo spostamento di soluti da un compartimento all’altro che si associa costantemente ad un flusso di liquidi di entità tale da mantenere gli stessi rapporti esistenti nel sangue.

c.       OMEOSTASI ACIDO-BASE ED ELETTROLITICA

Il malato critico è spesso ipercatabolico con elevata e continua produzione di radicali acidi, che devono essere eliminati dal circolo in maniera continuativa e non intermittente, in quanto nel periodo interdialitico potrebbero essere raggiunti tassi plasmatici eccessivamente elevati e pericolosi. Anche la reintegrazione della riserva alcalina deve essere lenta e continua, in quanto il rapido accumulo di bicarbonato intradialitico potrebbe aggravare l’acidosi intracellulare. Infine con le metodiche di tipo continuo è più agevole l’adattamento del liquido di reinfusione alle necessità metaboliche del paziente (utilizzo di soluzioni povere di sodio, prive di tampone lattato, di Calcio, ecc.).

d.      ELIMINAZIONE DEI FARMACI

La rimozione dei farmaci operata con le metodiche di tipo continuo è sicuramente più simile a quanto avviene fisiologicamente con il rene nativo. Ciò è particolarmente vero con i farmaci dotati di basso legame proteico e ridotto volume di distribuzione, per i quali è più facile raggiungere concentrazioni tossiche in corso di insufficienza renale.

Tale pericolo può essere prevenuto con i trattamenti di tipo continuo, con i quali la rimozione del farmaco è prevedibile e quindi possono essere programmate somministrazioni quotidiane di dosi adeguate. Concettualmente il discorso è altrettanto valido per i farmaci dotati di farmacocinetica più complessa. (5)

e.       RIMOZIONE DEI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE E POTENZIALE FLOGOGENO DELLE METODICHE DEPURATIVE

L’uso di membrane ad alta permeabilità permette la rimozione dei soluti appartenenti al gruppo delle cosiddette medie molecole (PM 1.500-20.000), assolutamente non rimovibili con le metodiche diffusive. L’uso di metodiche convettive continue fornisce una clearance di dette molecole discretamente elevata, tale da permetterne una rimozione significativa dal torrente circolatorio.

La letteratura degli ultimi anni ha segnalato una congerie di citokine coinvolte nel determinismo dell’infiammazione (IL1, TNF, PAF, Leukotrieni, Tromboxano, fattori del Complemento, ecc.), che presentano un peso molecolare tale da essere rimosse solo con le metodiche convettive continue e non con le diffusive intermittenti. Inoltre le membrane utilizzate nei trattamenti convettivi sono inerti nei confronti delle citokine flogogene, diversamente dalle membrane diffusive, che in genere dimostrano una capacità attivante nei confronti di tali sostanze. (14)

f.        RECUPERO DELLA FUNZIONE RENALE

L’esperienza clinica, che va accumulandosi, dimostra un più rapido recupero della funzione renale: da due o più settimane di durata dell'insufficienza renale acuta trattata con le metodiche intermittenti ad una settimana con le metodiche convettive continue. (3)

Ciò in conseguenza di diversi fattori:

• maggiore tutela, realizzata con le metodiche convettive, della stabilità emodinamica che previene i danni renali aggiuntivi da ipotensione intradialitica;

• uso di materiali e liquidi sterili che evita il potenziale flogogeno della contaminazione del dializzante, possibile con le metodiche diffusive;

• utilizzo esclusivo di membrane dotate di elevata biocompatibilità nelle metodiche convettive continue.

g.       EFFETTO SULLA MORTALITA’

Alcuni studi ben condotti dimostrerebbero una mortalità di poco inferiore con le metodiche di tipo continuo, comunque la casistica è sempre troppo limitata per raggiungere una significativa statistica ed è estremamente difficile avere gruppi confrontabili di pazienti, che sono per definizione altamente instabili e complessi. Inoltre spesso, nei lavori pubblicati, viene sottaciuto il fallimento della metodica diffusiva, in quanto non eseguibile in certi malati gravati da elevata instabilità emodinamica. (11)

CONCLUSIONE

  Le metodiche convettive continue rappresentano senza dubbio il trattamento di scelta per il paziente con insufficienza renale acuta ricoverato in Rianimazione in quanto:

• possono essere facilmente eseguite al di fuori della sala dialisi, dal momento che non necessitano del trattamento dell’acqua;

• possono essere iniziate in qualsiasi momento, qualora se ne veda l’opportunità, permettendo un auspicabile precoce avvio del trattamento depurativo;

• forniscono la migliore tutela alla stabilità emodinamica del paziente;

• permettono un eccellente controllo dei fluidi corporei;

• facilitano la somministrazione di quantità anche rilevanti di liquidi di infusione, utili per le necessità farmacologiche e nutrizionali del paziente;

• sembrano permettere un recupero più rapido della funzione renale in corso di insufficienza renale acuta;

• probabilmente garantiscono una sopravvivenza maggiore in un gruppo di malati gravato da una mortalità estremamente elevata;

• godono della migliore somiglianza con la fisiologia del rene nativo. (12)

BIBLIOGRAFIA

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3.  Canaud B., Leray-Moragues H., Garred L., Leblanc M., Mion C.

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6. Golper T.A., Marx M.A. Removal of drugs, toxins and poisons by continous hemofiltration. In: Critical Care Nephrology – Ed: Ronco C. and Bellomo R. Kluwer Academic Publishers – Dordrecht 1998 pag. 1249-1258

7. Henderson L.W. Ultrafiltration. In: Replacement of renal function by dialysis – Ed: Drukker W., Parzon F.M. and Maher J.F. Martinus Nijhoff Medical Division – The Hague 1978 pag. 135-154

8.  Klouche K., Beraud J.J. Nutritional requirements in critically ill patients treated with intermittent renal replacement therapy. In: Critical Care Nephrology – Ed: Ronco C. and Bellomo R. Kluwer Academic Publishers – Dordrecht 1998 pag. 1473-1489

9. Panzetta G. Il Protein Catabolic Rate (PCR) In: Trattato Italiano di Dialisi – Wichtig Editore Milano 1992 Cap. 5 pag. 1-7

10. Ravindra L. Mehta. Fluid management in CRRT In: Blood Purification in Intensive Care – Ed: Ronco C., Bellomo R. and La Greca G. Contrib. Nephrol Karger, Basel 132:335-348; 2001

11. Ronco C., Bellomo R. Principles of solute clearance during continous renal replacement therapy. In: Critical Care Nephrology – Ed: Ronco C. and Bellomo R. Kluwer Academic Publishers – Dordrecht 1998 pag. 1213-1223

12. Ronco C., Bellomo R., Homel P., Brendolan A., Dan M., Piccini P., La Greca G. Effects of different doses in continous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 356:26; 2000

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14. Silvester W., Bellomo R., Ronco C. Continous versus intermittent renal replacement theory in the critically ill. In: Critical Care Nephrology – Ed: Ronco C. and Bellomo R. Kluwer Academic Publishers – Dordrecht 1998 pag. 1225-1237

15. Tetta C., Mariano F., Ronco C., Bellomo R. Removal and generation of infiammatory mediators during continous renal replacement therapies. In: Critical Care Nephrology – Ed: Ronco C. and Bellomo R. Kluwer Academic Publishers – Dordrecht 1998 pag. 1239-1248