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ISSN 1080-3521

EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY

and

CRITICAL CARE MEDICINE - Italia -

Il giornale Italiano online di anestesia Vol 6 No 1 Gennaio 2001

Pubblicato elettronicamente da

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In questo numero:

1 Insufficienza cardiocircolatoria prolungata da ingestione di beta-bloccanti e calcio antagonisti: caso clinico

2 L'ANESTESIA NELLE PAZIENTI PRE-ECLAMPTICHE ED ECLAMPTICHE

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Insufficienza cardiocircolatoria prolungata da ingestione di beta-bloccanti e calcio antagonisti: caso clinico

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Amedeo Pignataro
Servizio di Anestesia e Rianimazione - Ospedale Buccheri La Ferla - Palermo
ampigna@tin.it

Introduzione

Gli effetti emodinamici sono comuni a molti farmaci psicotropi: idantoina, carbamazepina, antidepressivi triciclici; questi farmaci in condizione di sovradosaggio sono sovente più temibili per le ripercussioni sul sistema cardiovascolare che per le loro proprietà farmacologiche principali. In realtà le intossicazioni acute da farmaci cardiologici sono meno frequenti di quelle da farmaci psicotropi, ma certamente non sono meno gravi dal punto di vista delle loro conseguenze cliniche. Descriviamo un caso di un paziente affetto da insufficienza cardiaca acuta dopo l'assunzione a scopo suicida di dosi tossiche di beta bloccanti e Ca-antagonisti.

Caso clinico

Un uomo di 59 anni giunge in terapia intensiva, trasportato dall'equipe rianimatoria del 118, dopo un accordo telefonico tra l'anestesista-rianimatore ed i medici del pronto soccorso di un altro ospedale cittadino; il motivo del ricovero in rianimazione era rappresentato dall'intossicazione acuta per ingestione, a scopo autolesivo, di una quota imprecisata di farmaci beta-bloccanti (propanololo) e calcio-antagonisti (felodipina). 
L'uomo all'anamnesi risultava iperteso ed affetto da una sindrome ansioso-depressiva, a causa della quale aveva già tentato il suicidio vent'anni prima. Il trattamento farmacologico consisteva nell'assunzione di sulpiride compresse 100 mg x 3/die,  propanololo e felodipina. Trasportato al pronto soccorso del primo ospedale, accompagnato dai familiari ai quali aveva rivelato l'assunzione dei farmaci, l'uomo restava lucido e collaborante per le prime cure e gli accertamenti del caso; alcune ore dopo l'arrivo in pronto soccorso l'instaurarsi di una bradicardia sinusale e di un arresto cardiaco imponeva il posizionamento di uno stimolatore elettrico temporaneo, il ricorso alle manovre di rianimazione cardiorespiratoria, per cui il paziente veniva sottoposto ad intubazione endotracheale, ventilato a pressione positiva e posto sotto infusione di amine vasopressorie (dopamina e isoprotenerolo) con recupero dei polsi periferici e della coscienza.
Era pertanto richiesto un posto presso la nostra terapia intensiva e qui trasportato. 
1a giornata - All'arrivo il paziente presentava ipotensione arteriosa (pa max 75 mmHg), nonostante il proseguimento di un'infusione di isoprotenerolo e dopamina, e ritmo cardiaco da attivazione del pace-maker temporaneo per totale assenza di attività elettrica spontanea (fc = 80bpm). Non era possibile una precisa valutazione neurologica del paziente per l'impiego di diazepam durante il trasporto dal primo ospedale. Era presente una risposta motoria finalizzata allo stimolo algogeno senza segni di localizzazione. I riflessi di tronco erano presenti. La ventilazione era mantenuta tramite pressione positiva (Ambu) arricchita in ossigeno. I rumori polmonari erano chiari e presenti su tutti gli ambiti. La temperatura corporea rettale era di 35.5 C°; non era udibile peristalsi. 
    Giunto in rianimazione, l'ammalato era posto in ventilazione meccanica (FiO2 = 1), venivano monitorizzate la pressione arteriosa per via cruenta, la frequenza cardiaca, la saturazione arteriosa e la ossimetria pulsatile, la diuresi e la temperatura corporea per mezzo di sonda vescicale. 
L'emogasanalisi all'ingresso era la seguente:

Veniva intrapresa un'idratazione con colloidi (ca. 1000 ml) e somministrato glucagone 1 mg in bolo e a dosi refratte per un totale di 4 mg, atropina 1 mg e calcio cloruro 2 g; la persistenza dell'ipotensione arteriosa (pa < 80/45 mmHg) richiedeva  l'impiego di dobutamina ad elevati dosaggi con scarsa influenza sulla pressione arteriosa. Esaurito l'effetto farmacologico del diazepam il paziente si mostrava agitato e richiedeva malgrado la profonda ipotensione una sedazione. La diuresi consisteva di 50-100 ml/h.  Il paziente tuttavia continuava ad essere ipoteso (pa <80 mmHg) tanto da imporre la somministrazione di noradrenalina in infusione continua alla velocità di 0,1 mcg/Kg/min. Carbone attivato (40 g) e solfato di magnesio (30 g) venivano praticati attraverso un sondino nasogastrico. 
Il recupero della coscienza motivava in serata l'estubazione del paziente e l'erogazione di O2 in maschera (5 l/min). L'assenza di attività elettrica spontanea imponeva tuttavia il mantenimento dello stimolatore temporaneo. 
2a giornata - l'ipotensione persistente conduceva all'impiego di dosaggi sempre crescenti di amine (dobutamina 20 mcg/kg/min) + (noradrenalina 8-10 mcg/min) per il mantenimento di valori pressori soddisfacenti; ricompariva un'attività elettrica cardiaca spontanea. 

La contrazione della diuresi (<50 ml/h) ed il riempimento plasmatico portava ad un netto bilancio idrico (+ 3l in 24 ore) che determinava un progressivo peggioramento dell'ossigenazione (nonostante l'incremento del flusso di ossigeno in maschera). L'emogasanalisi era la seguente:

3a giornata - un quadro di edema polmonare con improvvisa desaturazione richiedeva l'intubazione endotracheale urgente ed il ricorso alla ventilazione meccanica con concentrazione inspirata di O2 elevata (FiO2=1);

 una radiografia del torace eseguita subito dopo rivelava:   

Un ecocardiografia mostrava: ventricolo sinistro di regolare dimensioni con vivace cinesi parietale; atrio sinistro normale; ventricolo destro lievemente dilatato.
Il paziente estremamente agitato richiedeva una sedazione con propofol e diazepam. Nonostante un parziale recupero del ritmo cardiaco, l'ipotensione richiedeva il prolungamento dell'infusione continua di dobutamina e di noradrenalina. In serata un episodio di tachicardia ventricolare imponeva l'interruzione dei farmaci vasopressori e una riduzione degli inotropi. L'agitazione del paziente malgrado la sedazione richiedeva l'uso di bloccanti neuromuscolari (vecuronio). La successiva comparsa di un'aritmia totale da fibrillazione atriale con fc di ca. 120 bpm seguita da una tachicardia parossistica sopraventricolare (FC>160/min) portava all'interruzione della dobutamina e alla disattivazione del PM con ripristino del ritmo sinusale.
4a giornata - Episodio di flutter atriale (2:1) con frequenza ventricolare 170 bpm. Condizioni emodinamiche stabili ma persistenza di reperto rantolare al polmone dx e secrezioni rosee: proseguimento della ventilazione meccanica con lieve miglioramento ossigenativo (FiO2 = 0,8). 
In 5a giornata la comparsa di ipertermia (>39 C°) e la presenza alla radiografia del torace di un addensato parenchimale polmonare insieme ad un brusco innalzamento dei globuli bianchi, deponeva per un'infezione respiratoria. La sostituzione della terapia antibiotica (ceftriaxone con meropenem) determinava la scomparsa della febbre e un miglioramento dell'ossigenazione (FiO2 = 0.4) in 48 ore. Recupero delle condizioni emodinamiche di base e comparsa di ipertensione arteriosa. La scomparsa del reperto polmonare umido e il miglioramento del quadro radiografico toracico conduceva all'estubazione del paziente soltanto in 8a giornata, con un assetto emodinamico stabile. Nelle successive giornate la ricomparsa di ipotensione moderata richiedeva l'infusione di dobutamina (5 mcg/kg/min). Dopo l'esecuzione di una consulenza psichiatrica, il paziente veniva infine trasferito in medicina in 12a giornata per essere dimesso in 14a giornata completamente ristabilito.

Discussione

Ca-antagonisti - Esistono 3 tipi di calcio antagonisti in commercio (1): fenil-alchilamine (esempio verapamil), benzodiazepine (diltiazem) e i derivati della diidropiridina (nifedipina, felodipina, nimodipina e amlodipina). La tossicità dei Ca-antagonisti è dovuta alla combinazione di vasodilatazione, depressione miocardica ed alterazioni della conduzione elettrica cardiaca (2). Altri segni di tossicità extracardiaca includono acidosi lattica, convulsioni, edema polmonare non cardiogeno: sono meno frequenti ma indicano una cattiva prognosi. La risposta individuale al sovradosaggio da Ca-antagonisti è molto variabile, in relazione alla presenza di altri farmaci o di malattie pregresse. Il margine terapeutico di questi farmaci è ristretto: dosi 2-3 volte le normali possono provocare intossicazioni gravi.
Il meccanismo dell'effetto tossico è il blocco dell'apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. La vasodilatazione (inibizione della contrazione della muscolatura vasale) ed il blocco della conduzione (soprattutto nel nodo SA e AV dove non vi sono canali del Na) è totalmente dipendente dal flusso degli ioni Ca. 
L'assorbimento dei Ca-antagonisti è rapido (1-2 ore) in caso d'ingestione; possiedono un significativo effetto primo passaggio epatico, anche se la biodisponibilità del farmaco può aumentare nelle overdose. Il volume di distribuzione è elevato e sono metabolizzati dal fegato. L'emivita a dosaggi terapeutici di verapamil e diltiazem è breve (3-7 ore), mentre per i nuovi Ca-antagonisti non vi sono dati farmacocinetici; in ogni caso non esistono dati sull'emivita nelle intossicazioni. I dati di farmacocinetica variano con i preparati a lento rilascio: onset ritardato con tossicità anche dopo 24 ore dall'assunzione del farmaco. La felodipina in particolare è un derivato della diidropiridina ed agisce inibendo l'ingresso del calcio attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo 2 della fibra liscia vascolare, provocando una riduzione delle resistenze periferiche. La felodipina ha scarsi o nulli effetti sui canali del calcio miocardici da cui deriva una minore attività depressiva cardiaca.

Le manifestazioni cliniche dell'intossicazione acuta da farmaci Ca-antagonisti sono:

La gravità dell'intossicazione e quindi la prognosi va messa in relazione al grado di blocco della conduzione cardiaca. In sua assenza l'ipotensione da sola risponde bene al riempimento con soluzioni cristalloidi e/o colloidi. Oltre al blocco cardiaco altri fattori depongono per una prognosi sfavorevole:

Il trattamento delle intossicazioni da Ca-antagonisti prevede misure generali e specifiche:

Beta-bloccanti - Gli effetti tossici dei farmaci beta-bloccanti derivano da un duplice effetto (mediato dai recettori beta): uno sull'inotropismo cardiaco ed un altro sulla conduzione elettrica. Ipotensione e bradicardia sono infatti gli effetti clinici più evidenti dell'intossicazione da farmaci beta-bloccanti. Altri segni sono blocchi atrioventricolari, ritardi di conduzione intraventricolari, aritmie, edema polmonare ed arresto cardiaco. Alcuni beta-bloccanti possiedono effetti significativi sui canali ionici voltaggio-dipendenti (Na, Ca, K) responsabili di aritmie e depressione miocardica diretta. 
La lipofilia di alcune molecole è responsabile degli effetti dei beta-bloccanti sul SNC: coma e convulsioni sono citati soprattutto nelle overdose di propanololo. Aumento delle resistenze polmonari, cianosi e depressione respiratoria fino all'arresto rappresentano i segni respiratori delle intossicazioni; possono comparire anche nausea e vomito. L'onset dei sintomi è di solito 1-2 ore ma può essere più precoce (20 minuti) o rallentato nei preparati a lento rilascio. 
Il range di tossicità acuta da propanololo non è noto: le dosi assunte da adulti a scopo suicida vanno secondo la letteratura da 0.8 a 6 g. L'emivita dei beta-bloccanti a dosi terapeutiche è inferiore a 12 ore (circa 4 ore per il propanololo), ma non esistono dati di cinetica nell'overdose. A dispetto della riduzione del livello plasmatico del farmaco, gli effetti dei beta-bloccanti nelle intossicazioni massive possono persistere per giorni. Il metabolismo è essenzialmente epatico. 
I fattori che aumentano la gravità delle intossicazioni sono:

Il trattamento delle intossicazioni da beta-bloccanti è essenzialmente di supporto (3). 

Nel caso clinico qui descritto, l'associazione di calcio antagonisti e beta bloccanti in un paziente iperteso in quantità superiori a quelle terapeutiche aveva determinato un grave quadro d'insufficienza cardiocircolatoria. L'osservazione clinica continuata, anche in assenza di sintomi, aveva permesso il riconoscimento ed il tempestivo trattamento in pronto soccorso dell'arresto cardiaco (rianimazione cardio-polmonare, inserimento di PM temporaneo, infusione continua di dopamina e isoprotenerolo).
 All'arrivo in rianimazione, in aggiunta al supporto ventilatorio ed al riempimento vascolare con colloidi e cristalloidi, erano stati somministrati glucagone (4 mg in totale), atropina (1 mg) e calcio cloruro (2 g) nella prima ora di trattamento con scarsissimi risultati sull'assetto emodinamico. Non è ancora chiaro se la mancata risposta all'infusione di calcio (come antidoto nell'overdose da Ca-antagonisti) sia dovuta ad un meccanismo di resistenza al calcio o semplicemente ad un inadeguato dosaggio.  Il PM temporaneo si è dimostrato un mezzo fondamentale nella completa sostituzione del segnapassi seno-atriale e di quello ventricolare, così come l'impiego di un vasocostrittore puro come la noradrenalina a dosi via via crescenti ha consentito il sostegno di un apparato cardiovascolare fortemente depresso per una prevalente azione di vasodilatazione periferica dei calcio-antagonisti, come indirettamente confermato dall'esame ecocardiografico (cinesi cardiaca sostanzialmente conservata). Il dosaggio di amine inotrope e/o vasopressorie in questi casi è di gran lunga superiore e protratto rispetto a quelli normalmente raccomandati, senza danni al paziente (4). Anche la mancata risposta al glucagone può essere addebitata ad un dosaggio inadeguato e/o alla presenza di un quadro d'insufficienza cardiocircolatoria da co-ingestione di farmaci cardiaci dotati di potenti effetti depressivi sul cuore e sui vasi. Come accade in caso di massicce ingestione di sostanza tossiche, la durata delle manifestazioni cliniche è imprevedibilmente superiore a quella determinata dai dosaggi terapeutici delle stesse sostanze: in questo caso dopo 24 ore di trattamento farmacologico con dobutamina e noradrenalina, persisteva un quadro ipotensivo severo. L'edema polmonare instauratosi in 3a giornata era determinato dall'insufficienza cardiaca su base tossica insieme all'accumulo di liquidi inevitabilmente accumulatisi nel paziente per oliguria da sindrome di bassa gittata. La comparsa in 5a giornata di un'infezione polmonare rappresenta la conseguenza di una ventilazione meccanica invasiva prolungata, per evitare la quale era stata attuata la strategia di un'estubazione precoce in 1a giornata, vanificata dall'insorgenza dell'edema polmonare. La sedazione con farmaci ipnotici ad azione breve (propofol) permetteva, nonostante le precarie condizioni emodinamiche, di adattare le dosi alle fasi d'agitazione psicomotoria del paziente.
Il completo sostegno delle funzioni vitali, il monitoraggio cardiaco ed ossigenativo continuo unito ad un nursing attento, capisaldi della terapia intensiva, costituiscono i mezzi più efficaci al trattamento di molti tipi d'intossicazioni acute e i risultati descritti in questo caso clinico ne confermano la validità. 

Bibliografia

1. Godfraind, T. Classification of calcium antagonists. Am J. Cardiol. 1987; 59: 11B

2. Rumack BH: POISINDEX(R) Information System. Micromedex, Inc., Englewood, CO, 2001; CCIS Volume 107, edition exp February, 2001. Hall AH & Rumack BH (Eds):TOMES(R) Information System. Micromedex, Inc., Englewood, CO, 2001; CCIS Volume 107, edition exp February, 2001.

3. McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service - Drug Information 93. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993). 990

4. Ellenhorn, M.J. and D.G. Barceloux. Medical Toxicology - Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. New York, NY: Elsevier Science Publishing Co., Inc. 1988. 193