__________________________________________________________________ __________________________________________________________________ ISSN 1080-3521 EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE - Italia - Il giornale italiano on line di anestesia Vol 9 No 07 Luglio 2004 __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ Pubblicato elettronicamente da: Vincenzo Lanza, MD Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo, Italy E-mail: (lanza@mbox.unipa.it) Keith J Ruskin, MD Department of Anesthesiology Yale University School of Medicine 333 Cedar Street, New Haven, CT 06520 USA Office: 203-785-2802 E-mail: ruskin@gasnet.med.yale.edu Copyright (C) 1996 Educational Synopses in Anesthesiology and Critical Care Medicine. All rights reserved. Questo rivista on-line può essere copiata e distribuita liberamente, curando che venga distribuita integralmente, e che siano riportati fedelmente tutti gli autori ed il comitato editoriale. Informazioni sulla rivista sono riportate alla fine. __________________________ In questo numero: La redazione di Esia-Italia dedica alcuni suoi numeri alla pubblicazione dei lavori che hanno costituito parte del materiale didattico del Corso "Problemi Cardiologici in Anestesia e Terapia Intensiva" tenutosi nel Marzo 2003 presso il CEFPAS (Centro per la Formazione Permanente e l'Aggiornamento del Personale del Servizio Sanitario) sito in Caltanissetta (Sicilia). Questo è uno dei corsi organizzati in collaborazione con la FEEA (Fondazione Europea di Insegnamento in Anestesiologia) e rappresenta uno dei diversi momenti formativi di un vasto percorso didattico che spazia ampiamente tra le diverse aree di interesse nel campo dell'Anestesia e della Terapia Intensiva. In futuro Esia-Italia ospiterà altri iter formativi monotematici nella certezza di incontrare la continua necessità di studio dei suoi Lettori che potranno così soddisfare in modo sempre gratuito e immediato le proprie esigenze di formazione anche non spostandosi dal proprio posto di lavoro. dal Corso "PROBLEMI CARDIOLOGICI IN ANESTESIA E TERAPIA INTENSIVA" - CORSO FEEA 2 - marzo 2003 CEFPAS 1 RISPARMIO DI SANGUE IN CHIRURGIA 2 MONITORAGGIO CLINICO E BIOLOGICO DEL SANGUINAMENTO _______________________________________________________ RISPARMIO DI SANGUE IN CHIRURGIA _______________________________________________________ M. Janssens Riassunto Dopo avere ravvisato le possibili complicazioni da trasfusione ematica, questo articolo propone una protocollo trasfusionale basato su tre Consensus conference realizzate dal NATIONAL INSTITUTES OF HEALTHS (NIH), al fine di ridurre al massimo l'indicazione alla somministrazione dei derivati del plasma potenzialmente dannosi. Vengono poi passate in rassegna le differenti tecniche di risparmio di sangue, insistendo particolarmente sugli aspetti pratici. Il predeposito, spesso possibile, deve essere programmato da tre a quattro settimane prima di un intervento chirurgico di elezione. L'emodiluizione normovolemica può essere eseguita nell'immediato periodo preoperatorio, se le condizioni cardiopolmonari del paziente lo consentono. I sistemi di recupero del sangue dal campo operatorio vengono usati ormai di routine per gli interventi potenzialmente emorragici. Alcune tecniche anestesiologiche, infine, o alcuni farmaci, permettono attualmente di ridurre la perdita ematica peroperatoria. Dopo molti anni, la consapevolezza generalizzata dei rischi derivati da trasfusioni omologhe ha spinto la classe medica ad utilizzare sempre di più i derivati "ragionati" del sangue [15,21,31] ed a sviluppare diverse tecniche di risparmio del sangue [33,34]. QUALI SONO LE COMPLICAZIONI DA TRASFUSIONE DI SANGUE ? Un gran numero di complicazioni può sopravvenire in seguito alla trasfusione di derivati del sangue (Tab. I) [16,40]. Le principali complicazioni sono quelle infettive (Epatite B, NON A -NON B, HIV) [12,22], l'alloimmunizzazione (10%) e le reazioni immunologiche emolitiche e non. L'immunosoppressione indotta dalla trasfusione omologa è stata osservata nei reparti dove si effettuano i trapianti renali, dove i pazienti che hanno ricevuto preventivamente delle trasfusioni vanno incontro meno facilmente a rigetto, rispetto agli altri [18]. Inoltre, molti studi hanno dimostrato che i pazienti trasfusi hanno una maggiore sensibilità alle infezioni postoperatorie [38,41]. D'altra parte, alcuni studi recenti tendono a dimostrare che la recidiva neoplastica è più frequente nei soggetti trasfusi [11,17,24,26]. Tabella I - COMPLICAZIONI TRASFUSIONALI Complicazioni non immunologiche: Infezioni - virali (epatite B, nonA-nonB, HIV)  - Batteriche e parassitarie Metaboliche Pseudo-emolitiche Complicazioni immunologiche Alloimmunizzazione Reazioni emolitiche Reazioni non emolitiche Immunosoppressione - tolleranza ai trapianti - sensibilità alle infezioni - recidive neoplaspiche DERIVATI DEL PLASMA VERSUS RISCHIO TRASFUSIONALE Tutti i derivati del plasma non presentano gli stessi rischi trasfusionali. Il rischio di trasmissione virale dipende dal numero di donatori necessari per ottenere il derivato concentrato e dai processi di purificazione e di conservazione. Si possono quindi considerare tre tipi di derivati del plasma (Tab. II): derivati per i quali il processo garantisce una purificazione completa (Tab. IIA) derivati provenienti da un solo donatore, ma per i quali non è prevista una inattivazione antivirale (Tab. IIB) derivati provenienti da molti donatori senza possibilità di inattivazione virale (Tab. IIC) Tabella II RISCHIO INFETTIVO A. NESSUN rischio di trasmissione virale Albumina umana Soluzioni di proteine plasmatiche Gammaglobuline polivalenti o specifiche Fattori di coagulazione purificati Fibrinogeno PPSB (Protrombina, Proconvertina, Stuart, anti-emofilico B) B. Rischio trasfusionale MODERATO Concentrati globulari Plasma fresco congelato Concentrati piastrinici unitari * C. Rischio trasfusionale ELEVATO Concentrati piastrinici** Antitrombina III * Questo derivato attualmente non è disponibile se non in circostanze cliniche ben precise ** Per 6 unità, infatti, necessitano da 2 a 6 donatori, ed il rischio trasfusionale maggiore è dovuto anche alla necessità di mantenerle a temperatura ambiente ATTEGGIAMENTO TRASFUSIONALE ADEGUATO 1. Consensus conference Benché i medici abbiano ormai preso coscienza dei rischi connessi alla trasfusione, si può ancora osservare un certo abuso nella utilizzazione dei derivati del sangue. Tre conferenze di consenso sono state organizzate dal NIH al fine di riassumere le indicazioni ai vari derivati del plasma [8,9,10,14]. Le conclusioni di questi tre consessi riguardano rispettivamente il Plasma fresco congelato, i concentrati piastrinici, e le emazie concentrate (Tab. III, TAB. IV, Tab. V). Tabella III - 1984: CONFERENZA DI CONSENSO: PLASMA FRESCO CONGELATO Non giustificato se: Ipovolemia Profilassi delle trasfusioni massive Indicazioni: Deficit documentato dei fattori della coagulazione Correzione rapida delle turbe della coagulazione indotte dai f. anti vit.K In casi di trasfusioni massive se - perdita superiori al volume ematico - certezza del deficit dei fattori della coagulazione - sanguinamento anormale - Deficit di Antitrombina III Tabella IV 1986: CONFERENZA DI CONSENSO: CONCENTRATI PIASTRINICI 1. Sanguinamento attivo: Trombocitopenia (<50.000/mm3) Anomalie della funzione piastrinica (tempo di sanguinamento 2 volte la norma) 2. Profilassi: Trombocitopenia (<20.000/mm3) Preoperatorio: trombocitopenia (<50.000/mm3) o anomalie funzione piastrinica 3. Trasfusioni massive: Trombocitopenia (<20.000/mm3) Sanguinamento anormale 4. Chirurgia cardiaca: Sanguinamento anormale e Trombocitopenia (<20.000/mm3) o Anomalie funzione piastrinica Tabella V 1988: CONFERENZA DI CONSENSO: EMAZIE CONCENTRATE La trasfusione perioperatoria di emazie concentrate omologhe comporta un rischio documentato di infezioni e di alterazioni del sistema immunitario. Pertanto il numero di unità omologhe trasfuse deve essere ridotto al minimo. Non è attualmente dimostrato che un'anemia lieve o moderata comporti una morbidità peroperatoria più elevata Sono in via di sviluppo diverse promettenti tecniche alternative alla trasfusione omologa Allo stato attuale non esiste un criterio biologico definitivo (come un tasso di emoglobina inferiore a 10g/dl) in grado di sovrastare un adeguato giudizio clinico riguardo l'opportunità di una trasfusione peroperatoria. 2. Emodiluizione: vantaggi ed inconvenienti L'ossigenazione tissutale non viene necessariamente compromessa da una riduzione dell'emoglobina fino a 10 gr/l e dell'Ht fino al 30% [1,35]. Anche se il contenuto arterioso di O2 è ridotto (CaO2), il trasporto arterioso di O2 (TaO2) viene mantenuto dall'aumento della gittata cardiaca (DC), indotto dalla riduzione dell'Ht. L'estrazione di O2 a livello tissutale può aumentare e la saturazione venosa in O2 diminuisce. Per uno spostamento a destra della curva di dissociazione dell'Hb (aumento della P50), l'apporto tissutale di O2 può ancora essere migliorato. VO2 = GC x Hb x 13.8 x (SaO2 - SvO2) dove: VO2 = consumo di O2 GC = gittata cardiaca SaO2 = saturazione arteriosa di O2 SvO2 = saturazione venosa di O2 A livello dei grossi tronchi arteriosi e venosi, la riduzione della viscosità ematica indotta dalla caduta dell'ematocrito provoca una diminuzione delle resistenze allo scorrimento del sangue. Dato che la viscosità dipende ugualmente dal flusso sanguigno, la caduta delle resistenze al ritorno venoso sarà proporzionalmente più importante che la caduta delle resistenze arteriose. Fintantochè la normovolemia è conservata, si osserverà un aumento della gittata cardiaca, dovuto essenzialmente ad un aumento del ritorno venoso e secondariamente ad una riduzione moderata del postcarico miocardico. La frequenza cardiaca non viene modificata dall'emodiluizione, fintantochè la normovolemia è mantenuta. A livello della microcircolazione, l'emodiluizione migliora l'apporto di O2 ai tessuti grazie a tre meccanismi differenti: Omogenizzazione della circolazione capillare: essendo la viscosità ematica inversamente proporzionale al diametro capillare, l'effetto benefico dell'emodiluizione sarà via via maggiore man mano che si riduce il diametro capillare. Si osserva un equilibrio delle PO2 locali. Certe soluzioni usate per il riempimento hanno una azione intrinseca di riduzione dell'adesività dei globuli rossi tra loro, e migliorano il flusso sanguigno (effetto anti-sludge). TECNICHE DI RISPARMIO DEL SANGUE I medici che effettuano trasfusioni tentano di ridurre il consumo dei derivati del plasma omologhi, adottando la strategia trasfusionale più adeguata [1,2,36]. Inoltre, differenti tecniche permettono di trasfondere il sangue dello stesso paziente (autotrasfusione), ma anche di ridurre il sanguinamento peroperatorio. Autodonazione Questa tecnica consiste nel costituire una riserva di sangue in vista di un intervento chirurgico programmato [39]. Possiamo considerare che tutte le persone giudicate idonee a subire un intervento chirurgico saranno anche idonee a donare una o più unità di sangue prima dell'intervento. I criteri di ammissione a questa procedura sono molto meno ristretti di quelli per i donatori abituali. Comunque, resta qualche controindicazione: peso corporeo < 50 Kg nell'adulto e < 30 Kg nel bambino anemia con Hb < 10.5 gr/l infezioni sistemiche (rischio di contaminazione e di sviluppo nelle sacche prelevate) cardiopatie: angina instabile, precordialgie in soggetto coronarico nella settimana precedente alla donazione, insufficienza cardiaca maggiore, ipertensione arteriosa instabile, coartazione aortica, lesioni coronariche tritronculari un difficile approccio venoso è una controindicazione relativa In Belgio, dal 1° Febbraio 1992, ogni centro trasfusionale è tenuto a seguire alcune regole, stabilite per legge. Qualche modalità pratica può essere differente da un centro all'altro. Il chirurgo o l'anestesista responsabile dovrebbe inviare al centro trasfusionale una prescrizione medica che precisi la data del prelievo, il tipo d'intervento chirurgico, ed il numero di unità di sangue desiderate. In media, può essere raccolta, per ogni settimana un'unità di sangue intero (centrifugato ulteriormente in 1 sacca di globuli rossi concentrati ed 1 sacca di plasma fresco congelato). La validità delle sacche è di 35 giorni e l'ultimo prelievo deve essere fatto almeno tre giorni prima dell'intervento. In generale, con questa procedura possono essere raccolte da tre a quattro unità di sangue. Al paziente, durante questo periodo, viene prescritto un trattamento sostitutivo a base di ferro (200 mg/die di solfato di ferro). Talvolta viene anche iniziato un trattamento con Eritropoietina. Esso induce una stimolazione midollare e favorisce la rigenerazione della massa globulare, in maniera tale da consentire il prelievo di un maggior numero di sacche di sangue autologo [19,20,28]. Emodiluizione normovolemica Passiva In corso d'intervento, le perdite ematiche vengono compensate unicamente con macromolecole. Quando l'Ht ha un valore di 25-30%, si ritrasfondono le sacche prelevate in precedenza. Intenzionale Al momento dell'approccio anestesiologico al paziente, prima dell'intervento chirurgico, si preleva una quantità calcolata di sangue, che viene rimpiazzata con un uguale volume di colloidi [7,29]. Ciò permette di abbassare volontariamente l'Ht del paziente durante l'atto chirurgico, e di ottenere una riserva di sangue autologo disponibile alla fine dell'intervento. Le perdite ematiche peroperatorie si realizzeranno quando l'Ht è più basso, e la perdita globulare sarà dunque minore. Si stima, in generale, che questa tecnica da sola consenta un risparmio del 15-40% di sangue omologo. Inoltre, l'emodiluizione ha il vantaggio di migliorare la reologia, la perfusione tissutale, di avere un effetto antiaggregante e di ridurre l'edema postoperatorio [6]. Le controindicazioni sono: l'anemia lo scompenso cardiaco (in cui l'adattamento cardiocircolatorio alla riduzione dell'Ht può non essere normale) tutte le patologie polmonari che riducono la SaO2 In caso d'insufficienza coronarica sembra ragionevole mantenere l'emodiluizione ad un Ht del 30%. Recupero del sangue  Il sangue disperso a livello del campo operatorio, o nei sistemi di drenaggio, può essere recuperato e ritrasfuso, sia durante che dopo l'intervento chirurgico. Al momento, esisto due tipi di recuperatori di sangue : 1. I sistemi semplici: il sangue viene raccolto con un anticoagulante (citrato) e ritrasfuso attraverso un filtro. Questi sistemi sono rapidi, poco onerosi, ma la quantità e la qualità del sangue recuperato è scarsa. Nelle sacche si trova una certa quantità di Hb libera e di prodotti di attivazione del complemento, ma non è stata osservata alcuna conseguenza clinica nei pazienti ritrasfusi [3,4], Sembra comunque prudente limitare il recupero a 2 litri. 2. I sistemi di tipo "cell saver": il sangue viene raccolto con eparina, lavato abbondantemente con soluzione fisiologica e poi centrifugato. Questi sistemi sono molto più costosi ma permettono il recupero di una maggiore quantità di sangue, e con un Ht più elevato. I globuli recuperati sembrano più "fisiologici", e si osserva una minore quantità di Hb libera nelle sacche [23,25]. Questi due sistemi sono controindicati in caso di chirurgia settica o neoplastica. I sistemi semplici sembrano indicati nei casi di urgenza, ma per un sanguinamento limitato, mentre i sistemi più complessi trovano la loro indicazione in caso di sanguinamento prevedibile e di maggiore entità. TECNICHE DI ANESTESIA Per ridurre il consumo dei derivati del plasma, l'anestesista può anche adottare delle tecniche particolari o somministrare dei farmaci emostatici. L'ipotensione controllata peroperatoria Permette una riduzione del sanguinamento fino al 30% [32]. Questa riduzione è legata, essenzialmente, alla caduta della pressione venosa. Ugualmente, una posizione operatoria che favorisce il drenaggio venoso riduce il sanguinamento chirurgico. L'anestesia loco-regionale riduce il sanguinamento peroperatorio. Farmaci emostatici DESMOPRESSINA (MINIRIN) Questa molecola libera il F. von Willebrand dal suo sito di stoccaggio al livello dell'endotelio vascolare [30]. Questo fattore migliora l'adesione piastrinica sull'endotelio leso. Può essere usato nel preoperatorio, quando è conosciuta una malattia con deficit del F. von Willebrand, nel postoperatorio se il sanguinamento sembra dovuto ad un deficit di adesività piastrinica (chirurgia cardiaca) o se ci si trova davanti ad un sanguinamento massivo senza spiegazione specifica (essendo il solo parametro alterato il Tempo di sanguinamento). La dose consigliata è di 0.3 mcg.Kg-1 in 30 min. APROTININA (TRASYLOL) Questa vecchia molecola sembra ritrovare interesse, a dei dosaggi nettamente superiori a quelli usati in precedenza [5]. La sua azione sarà multipla : effetto antifibrinolitico (inibizione della plasmina) blocco della via intrinseca della coagulazione (inibizione del sistema Kinina-Callicreina), preservando la funzionalità della via estrinseca effetto protettore piastrinico. Questo fenomeno è stato dimostrato in chirurgia cardiaca La dose consigliata attualmente è di 2 milioni di unità in 20 min., all'induzione dell'anestesia, seguiti da 500.000 U ogni ora fino alla fine dell'intervento. REINFUSIONE DEL SANGUE DRENATO Il sangue recuperato dai drenaggi può essere ritrasfuso al paziente dopo l'intervento chirurgico. La qualità del sangue ottenuto è comparabile a quella ottenuta con i sistemi semplici di recupero del sangue dal campo operatorio [27]. CONCLUSIONI 1. I rischi connessi con una trasfusione omologa sono notevoli, sia per ciò che attiene alle infezioni virali, che all'alloimmunizzazione (molto frequentemente indotta dai concentrati globulari omologhi) 2. I prodotti più dannosi sono quelli derivati da un pool di donatori, per i quali il processo d'isolamento non consente una sicurezza totale riguardo alla trasmissione virale. 3. Nel quadro di un risparmio di sangue ben condotto, è importante per l'anestesista rianimatore acquisire le nuove tecniche di procedura trasfusionale. Per questo, sono state indette tre conferenze di consenso sul plasma fresco congelato, le piastrine ed i globuli rossi concentrati. Questi consessi ci forniscono consigli ed indicazioni circa le trasfusioni di questi derivati. La trasfusione di concentrati globulari non deve essere più fatta di routine, ma si deve tenere conto di un certo numero di dati biologici e fisiologici, e dello stato clinico del paziente. 4. Sono attualmente a nostra disposizione molte tecniche di risparmio del sangue. Sembra evidente che il massimo dell'efficacia sarà ottenuto dall'uso combinato di più tecniche. La tecnica di autodonazione (autotrasfusione differita), deve essere utilizzata in tutti gli interventi chirurgici programmati. L'emodiluizione normovolemica può essere utilizzata, purché la funzionalità cardiaca e respiratoria del paziente siano conservate. In funzione della disponibilità del materiale, il recupero del sangue peroperatorio e postoperatorio è incontestabilmente utile. L'uso intraoperatorio di farmaci come il Minirin o il Trasylol ci dà delle prospettive per il futuro. BIBLIOGRAFIA 1. BARON,J.F.,SAMAMA,Ch.M-Hemodiluition,autotrasfusion,hemostase. Anesthesie et Reanimation d'aujourd'hui.Ed.Arnette,paris,1989 2. BARON J.F.- Le point sur la trasfusion autologue. JEPU, Ed.Arnette,Paris,1990 3. 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Deve essere riservato ad un più preciso orientamento diagnostico (M. di Willebrand) - La coagulolisi su tubo di vetro, da molto tempo abbandonata, permette di mettere in evidenza una fibrinolisi acuta, che sarà confermata dai dati di laboratorio - Il TCA monitorizza unicamente l'eparinoterapia e la possibilità di antagonizzarla con la Protamina; la correlazione con il tasso sierico di Eparina è tanto più imprecisa quanto più è alta la dose di Eparina - Il rinnovato interesse per il Tromboelastogramma (TEG) si spiega per il suo carattere globale, il suo approccio per l'ipercoagulabilità come per la fibrinolisi, la sua grande maneggevolezza. Utilizzato in Sala operatoria, fornisce utili informazioni in corso di sanguinamento - Il costo del TEG è elevato; deve essere eseguito da un tecnico esperto, comporta un certo numero di falsi positivi e falsi negativi. - Le nuove apparecchiature permettono di eseguire TQ e TCA a partire da una sola goccia di sangue, forniscono dati sicuri e riproducibili. I risultati ottenuti con puntura capillare sono ben correlati ai tests classici di laboratorio - Il monitoraggio clinico deve essere associato ad un monitoraggio biologico che comprenda, per esempio, una conta piastrinica, un TCA ed un TQ realizzati istantaneamente con l'ausilio di un'apparecchio portatile, ed infine una lisi su tubo di vetro. La clinica e la biologia dell'emostasi perioperatoria viene ancora troppo di sovente confusa con l'impressione clinica del chirurgo circa la qualità macroscopica dell'emostasi e la prescrizione di esami di laboratorio, il cui risultato, spesso tardivo, diviene inutile [2]. Una buona conoscenza della semeiologia elementare dell'emostasi, con il supporto di qualche test, elementare o sofisticato ma immediatamente disponibile, deve permettere all'anestesista di precisare la diagnosi e guidare la strategia terapeutica. CLINICA Il monitoraggio clinico dell'emostasi in sala operatoria rappresenta un completamento dei dati raccolti con l'anamnesi. Questa deve essere il più dettagliata possibile, rivelando precedenti ospedalizzazione o trasfusioni, e l'assunzione di farmaci che possono interferire con l'emostasi (AVK, aspirina, eparina, ticlopidina). Le domande devono essere ripetute sotto differenti forme, evitando le domande troppo generiche che non danno luogo a risposte realmente informative ed esaustive [16]. Per esempio se un paziente, a cui chiediamo se ha avuto sanguinamenti in occasione di un'avulsione dentaria, ci da una risposta affermativa, bisognerà insistere nell'interrogatorio chiedendo: " - Il sanguinamento è durato più di 24 ore?  - E' stato importante?  - Lei è dovuto tornare dal dentista a causa del sanguinamento?  - Ha dovuto eseguire trasfusioni?" E' in genere più facile prescrivere un bilancio di laboratorio, piuttosto che perdere un quarto d'ora per eseguire un buon interrogatorio. L'approccio perioperatorio sarà molto semplificato da un'anamnesi coagulativa approfondita, per evitare di sommare un rischio emorragico supplementare ad un quadro ematologico già perturbato a causa dell'intervento. Cionondimeno la visita preoperatoria non risolve tutti i problemi. Il sopravvenire di turbe dell'emostasi in sala operatoria è spesso il primo sintomo in pazienti con anamnesi discoagulativa muta. Si tratta allora di riconoscere la causa del sanguinamento. La sezione accidentale di un vaso non ha certamente nulla a che vedere con un sanguinamento diffuso, senza una precisa origine. La condotta da tenere è radicalmente opposta. Nel caso della recisione di un vaso, sarà sufficiente l'emostasi chirurgica, mentre per un sanguinamento a nappo può essere necessario un trattamento con farmaci o trasfusionale. Cote et coll. [1] hanno tentato una definizione di tale tipo di sanguinamento a nappo: sanguinamento diffuso, microvascolare, che non risponde alla compressione, all'elettrocoagulazione, al bendaggio compressivo, in assenza di fattori favorenti, come l'acidosi, l'ipovolemia o l'ipossia. Prima che sopravvenga questo tipo di sanguinamento, l'attenzione dell'anestesista deve essere attirata da segni che possono annunciare il sopravvenire di complicazioni emorragiche gravi. Il sanguinamento del sito di venipuntura o l'ematuria sono generalmente segni tardivi, ma non è raro veder sviluppare un'epistassi attorno al tubo nasotracheale o alla sonda nasogastrica, prima che la turba si generalizzi. Il formarsi troppo rapidamente di un ematoma, al momento del posizionamento di un catetere, la comparsa di ecchimosi dopo una compressione o un cambiamento di posizione, sono dei segni di richiamo. Una classificazione arbitraria citata da White e coll. [21], permette di distinguere le emorragie in base al loro rapporto con precise turbe dell'emostasi (piastrine, fase vascolare, fattore di Willebrand) o con alterazione dei fattori della coagulazione (della via intrinseca o estrinseca). Questa distinzione teorica ha in effetti solo un'importanza pratica modesta. Si ricordi, per esempio, il carattere ritardato del sopravvenire di un sanguinamento in presenza di un trauma, in soggetti portatori di turbe della coagulazione [17] (Tab.1) Tab.1 - Diagnostica clinica dell'origine di un sanguinamento EMOSTASI PRIMARIA COAGULAZIONE Petecchie SI NO Emartro SI NO Ecchimosi SI NO Ematoma SI NO Sanguinamento dopo trauma o chirurgia IMMEDIATO RITARDATO Emorragie cutaneo-mucose SPONTANEE TRAUMA/CHIRURGIA BIOLOGIA L'inadeguatezza della maggior parte degli esami coagulativi di laboratorio rispetto alla clinica non è più da ricordare. E' difficile ottenere un risultato che permetta l'adattamento della terapia al contesto emorragico, a fronte di una sempre maggiore automatizzazione e dello sviluppo di molti specifici esami di laboratorio. Conta piastrinica Questo dato, da solo, è ottenuto rapidamente, grazie ai contatori cellulari automatici. Esso è riproducibile da un apparecchio ad un altro, con un margine di errore inferiore al 5%, per i valori normali, e del 10% per i valori bassi. I falsi ipopiastrinemici sono dovuti alla presenza di aggregati, che sono riconosciuti come una sola piastrina dal contatore automatico. La raccolta in EDTA (tubo da numerazione) deve allora essere sostituita da una raccolta in tubo citrato (tubo da emostasi), che permette una numerazione corretta. E' ugualmente possibile contare le piastrine in cellule di Malassez. La conta piastrinica permette di quantificare l'importanza del consumo o della diluizione. E' impossibile fissare un valore limite al di sotto del quale il rischio emorragico è latente, e quindi il numero di 50.000 deve essere considerato caso per caso come limite. Un sanguinamento diffuso, associato ad una trombopenia, qualunque sia il valore, deve dare indicazione ad un apporto di piastrine. Per contro, in assenza di un sanguinamento diffuso, anche se ci si trova in presenza di una trombopenia, secondo le raccomandazioni della conferenza di Consenso Nord-americana sono chiare: la somministrazione profilattica di piastrine deve essere proscritta [9]. La conta piastrinica deve essere ripetuta ad intervalli ravvicinati, che permettano di seguire l'evoluzione del caso clinico e la sua risposta eventuale alle terapie. La conta piastrinica è il solo esame informativo immediatamente disponibile, e quindi deve far parte integrante del monitoraggio perioperatorio dell'emostasi. Tempo di sanguinamento (TS) Esso esplora l'emostasi primaria (fase vascolare, piastrine, F.Willebrand). La sua correlazione con la conta piastrinica, quando questa è inferiore a 100.000, è stata dimostrata da Harker e Slichter nel 1972 [3]. Il TS può essere realizzato in due modi differenti : - metodo di Duke: semplice incisione del lobo dell'orecchio e asciugamento della goccia di sangue ogni 30 sec. (normale da 2 a 4 min.): questo metodo è poco sensibile, poco riproducibile e poco specifico. - metodo d'Ivy-incisione: orizzontale standardizzata sull'avambraccio con l'aiuto di un dispositivo monouso (Simplate II, Surgicat) ed asciugamento della goccia ogni 30 sec. (normale da 4 ad 8 min.): questo metodo è più sensibile, ma difficilmente riproducibile. Questo esame deve essere realizzato in condizioni di rigore assoluto. Correttamente eseguito è il solo esame in vivo. Esso è ancora molto utilizzato, ma molti studi si interrogano sul suo reale interesse pratico.  In effetti un TS normale può escludere il sopraggiungere di complicanza emorragica in un paziente portatore di una turba dell'emostasi primaria costituzionale o acquisita? Qual'è il valore di un TS allungato? Per tentare di rispondere a queste domande Rorgers e Levin [15] utilizzano la tecnica statistica ROC ed analizzano 862 pubblicazioni che valutano il significato del TS. Le conclusioni di questo studio sono univoche: non vi sono evidenze che l'utilità del TS sia migliorata dalla standardizzazione del metodo non vi sono evidenze che la relazione tra il TS e la conta piastrinica possa avere un valore predittivo sul paziente il TS non è un indicatore specifico della funzionalità piastrinica in vivo non vi sono evidenze che il TS abbia un valore predittivo di rischio emorragico. Esiste un reale parallelismo tra una incisione cutanea, per quanto essa sia standardizzata ed il rischio emorragico generale?  Il limite di rischio emorragico fissato dal valore del test dipende dal contesto clinico. Un allungamento di 20 min. non ha lo stesso valore in un paziente trattato con Ticlopidina ed in un paziente ipotiroideo. Non vi sono evidenze che l'allungamento del TS dia maggiori indicazioni di altri test (anamnesi, esami, altri). non vi sono evidenze che il TS sia un indice dell'efficacia del trattamento In pratica, questo lavoro, non ritiene esaustivo il TS per predire un rischio emorragico, soprattutto in chirurgia e/o nel paziente trattato con aspirina. Le conclusioni dell'analisi di Rodgers e Levin esprimono tutto il loro significato nel contesto perioperatorio, e soprattutto nell'urgenza, dove sarà estremamente difficile accordare il valore di TS con l'emodiluizione (i risultati non sono attendibili se l'ematocrito è <25%), con l'ipotermia o l'utilizzazione degli anestetici volatili. La sua realizzazione pratica sarà estremamente difficile. In conclusione, il TS non possiede alcun interesse predittivo del rischio emorragico in chirurgia, ma è comunque insostituibile per la precisazione diagnostica, nella malattia di Von Willebrand, come riconoscono gli stessi autori. Sangue totale su tubo di vetro E' probabilmente il test più rudimentale, ma forse uno dei più utili. Si raccolgono 2 ml di sangue intero nell'apposita provetta di vetro, poi il tubo viene posto a bagno maria ed osservato [18]. Il tempo normale di costituzione di un coagulo è circa di 10 min., senza che il tubo venga agitato. La retrazione del coagulo permette di avere un'idea dell'aspetto del siero (notare soprattutto la presenza di emolisi). Il volume del coagulo può anche essere interpretato. Nella norma, la lisi del coagulo avviene in circa 72 ore. In presenza di una fibrinolisi acuta, questo tempo può essere considerevolmente ridotto, anche di circa 1 ora o 1/2 ora. Al massimo, la formazione del coagulo è impossibile. Questo test può essere reso più sensibile con l'aggiunta di due gocce di Trombina (TROMBASE) nella provetta. Il coagulo si forma in presenza di Fibrinogeno. In caso di defibrinogenazione grave, non esiste coagulo nella provetta. L'eccessiva semplicità di questo test fa sì che sia considerato ingiustamente, nella pratica clinica, inattendibile. In realtà, se vi è un incremento dei fenomedi di fibrinolisi, questo è il test che fornirà più rapidamente una risposta significativa, consentendo la messa in opera di una tempestiva terapia. Tempo di coagulazione attivato (ACT) Questo test viene usato soprattutto in cardiochirurgia. E' indispensabile per il monitoraggio della terapia con eparina. Questo test esplora la via intrinseca della coagulazione. Il principio su cui si basa è semplice: si raccolgono 2 ml di sangue in una provetta di vetro, insieme ad un attivatore (la terra di Celite). Al fondo della provetta si trova un piccolo rotore, il cui movimento si arresta quando il sangue è coagulato. L'apparecchio (Hemocrone) segna il momento dell'interruzione della rotazione ed esprime un tempo in secondi. Il tempo normale è di 90-120 sec. Dopo un bolo di Eparina, il valore limite proposto è di 180-250 sec. In cardiochirurgia, il valore ammesso dai più è di 400 sec., anche se uno studio recente indica un valore soglia più basso (300 sec.) [7]. I vantaggi dell' ACT sono molteplici: viene eseguito su sangue intero produce una risposta rapida in alcuni minuti è riproducibile e relativamente specifico per i valori fino a 400 sec. permette il calcolo della dose di Protamina necessaria è eseguibile dall'anestesista o dal tecnico di anestesia è poco costoso Di contro, l'ACT ha alcuni inconvenienti: è molto meno specifico per valori che oltrepassano 600 sec., è stata osservata la dispersione dei valori misurati con una dose di eparina di 200 UI Kg-1; vi sono dei valori solamente per il controllo dei livelli di anticoagulazione con l'eparina, al di fuori dei quali è rigorosamente inutilizzabile; è allungato dall'ipotermia, dall'emodiluizione e soprattutto dall'aprotinina che raddoppia in genere il valore di base. A questo proposito bisogna attenersi a dei valori più elevati di ACT nei paz. trattati con aprotinina e non tentare di ridurre la dose di eparina. Riassumendo, l'ACT permette, nella maggior parte dei pazienti, il monitoraggio dell'eparinoterapia, e la possiblità di antagonizzarla con la Protamina. Questo test deve essere, però, limitato a questo uso. 2.5 Tromboelastogramma (TEG) Ideato da Hartet nel 1947 (4), il TEG non è attualmente più utilizzato in Francia. Eccezion fatta per la prova su tubo di vetro, esso è il solo metodo di misura della coagulazione globale. Permette di ottenere la registrazione grafica delle diverse fasi della coagulazione e della trombolisi. Il TEG è effettuato su sangue fresco, se l'apparecchio è in prossimità del sito di prelievo (blocco operatorio, per esempio). La coagulazione è registrata dai movimenti di un piccolo cilindro legato a un filo di torsione, la cui estremità superiore è fissa. I movimenti del cilindro sono trasmessi a un sistema ottico che pesca in una provetta monouso, mantenuta a 37°C e contenente 250 microlitri di sangue intero da testare. Il sangue è necessariamente anticoagulato con citrato e lo sviluppo della reazione necessita l'aggiunta di cloruro di calcio. Una piccola goccia d'olio ricopre la provetta per evitarne l'essiccamento. L'insieme dei movimenti del cilindro può essere trasmesso a un sistema di registrazione su carta, che si svolge alla velocità di 2mm al minuto, o ad un sistema informatico esperto che darà una proiezione rapida della curva attesa, accompagnata da un'analisi dei risultati. L'aspetto generale della curva è quello di un diapason. Si possono individuare diversi parametri (fig.1): - r: segmento rettilineo tra il tempo 0 e l'inizio dello scartamento di 1mm delle due branche; tempo di latenza prima dell'innesco della coagulazione, prima della comparsa dei primi filamenti di fibrina; valore normale = 13-20mm; - k: distanza compresa tra la fine di "r" e il tratto o lo scartamento delle due branche fino a 20mm; valore normale = 4-8mm; - AM: ampiezza massima tra le due branche; valore normale 53-64mm; - alfa : angolo compreso tra la tangente della curva e la base - A 60 : ampiezza delle due branche ad un'ora L'osservazione delle modificazioni di questi parametri porta all'analisi che segue : - allungamento del tempo di reazione (r + k): ipocoagulabilità (deficit congenito o acquisito in fattori, trattamento anticoagulante con AVK o Eparina, anticoagulanti circolanti) - accorciamento: ipercoagulabilità - aumento dell'ampiezza massima: dipende dal numero e dalla funzionalità delle piastrine, dal tasso e dalla funzionalità del Fibrinogeno, o dalla presenza di FDP e di F XIII (fattore stabilizzante la Fibrina) - accorciamento delle branche: è indicativo di fibrinolisi. Il TEG può essere reso più sensibile con l'uso di sangue totale attivato, raccolto in Terra di Celite. Lo scarto delle branche è maggiore grazie a questo attivatore, come se la funzionalità piastrinica fosse alterata. Esso sottintende una comparazione con i tests di laboratorio. Zuckerman e coll. [23] mostrano una correlazione diretta del TEG con 6 tests abitualmente utilizzati: ematocrito, conta piastrinica, tasso di Fg. plasmatico, T di Quick, TCA, tasso di PDF. Secondo gli autori, il TEG sarebbe più sensibile dei test classici per evidenziare un'anomalia. Il TEG è inoltre certamente correlato allo studio della funzionalità piastrinica [20] (comparando TEG/test di aggregazione all'ADP ed al Collagene), e sarebbe più sensibile, e dunque più informativo rispetto ai D-dimeri [22].Questo test sta avendo un ritorno d'interesse oltre oceano. Un lavoro di Tuman e coll. mostra l'interesse del TEG per seguire un sanguinamento. Una perdita dell'80% della massa ematica si traduce, per esempio, in una traccia normale, in caso di ipercoagulazione, quando tutti i test classici sono perturbati. Questo paziente non svilupperà peraltro un sanguinamento microvascolare. Il TEG permette, secondo gli autori, un'utilizzazione mirata dei prodotti del sangue (PLT, plasma). Viene anche usato nei grandi centri dove si effettuano trapianti epatici [5] o cardiaci, dove permette di ridurre il consumo in prodotti del sangue superiore al 30%. La realizzazione del TEG è affidata all'anestesista o al medico di laboratorio, che trasmette la traccia in tempo reale, tramite un monitor, all'equipe in sala operatoria. Infine, Mallet e Platt [6] propongono di utilizzare il TEG come test predittivo di rischio emorragico (ematoma epidurale) prima di un'anestesia rachidea in pazienti trattati con Eparina o Aspirina. In particolare, il rischio di ematoma in una paziente preeclamptica trattata con Aspirina, potrà essere vantaggiosamente monitorizzato con il TEG e permetterà, sotto controllo, eventualmente di eseguire un'anestesia rachidea, di cui la paziente beneficerà. La funzionalità piastrinica dipende inizialmente dal loro numero, ed un tratto "am" (ampiezza massima) diminuito, condurrà alla prudenza, anche se la conta piastrinica è accettabile. In pratica, cosa bisogna attendersi dal rinnovato interesse per questo esame ? Nonostante la miniaturizzazione, l'uso di cuvette monouso, dell'informatizzazione, rimangono un certo numero di problematiche: la latenza della reazione (r + k) può essere estremamente allungata in presenza di una emodiluizione o in un paziente scoagulato; il vantaggio della rapida esecuzione, rispetto agli altri test, diventa allora irrilevante (tale problema può essere risolto con l'uso della terra di Celite) è necessario disporre di diverse macchine, di cui ciascuna possieda diversi canali, per poter seguire con prelievi in batteria lo stato dell'emostasi del paziente il rifiuto del TEG da parte dei biologi è il retaggio probabilmente di un'epoca in cui questo test era scarsamente riproducibile nel medesimo soggetto. La minima vibrazione trasmessa all'apparecchio mette in discussione l'attendibilità del tracciato. L'ammodernamento del sistema attuale risponde forse troppo tardivamente ad una lunga attesa. In seguito a questo, è probabile che il TEG, negli anni seguenti, rimanga ad uso esclusivo dell'equipe operatoria, che quindi dovranno delegare a tempo pieno alla sua realizzazione un medico o un infermiere. Le prospettive non sembrano dunque indicare un futuro di sviluppo per il TEG, tuttavia il TEG sembra fornire due nozioni attualmente mancanti: la nozione d'ipercoagulabilità l'inizio di una fibrinolisi, che viene meglio evidenziata (rispetto alla lisi su tubo di vetro) E' auspicabile dunque che tale tecnica si sviluppi, e sia rivalutata, e solamente una sua pratica regolare potrà permettere di rendere il suo uso veramente utile in corso di evento emorragico. Il TEG occuperà allora un posto speciale nel monitoraggio del sanguinamento. 2.6 Tempo di Cefalina attivata (TCA), Tempo di Quick (TQ), ed altri tests ottenuti in tempo reale. Il tempo che intercorre tra l'esecuzione di un prelievo per TQ o per TCA, dipende dal tempo necessaria a centrifugare il sangue per ottenere il plasma povero di piastrine (PPP), tempo che non può essere ridotto al di sotto dei 10 min. L'esecuzione materiale del test necessita, poi, di 1-2 minuti, da cui deriva un tempo di realizzazione del test, trasporto compreso di circa 20 min. Questo tempo, in realtà si dilata a 40-60 min. D'altra parte, poiché esiste una grande variabilità di risultati in ragione del reattivo usato, è consigliabile utilizzare sempre il medesimo laboratorio, per poter comparare tra loro i risultati [8-12]. Appare dunque chiaro come sia importante la messa a punto di un apparecchio che dia TQ e TCA in tempo reale, a partire da una goccia di sangue. Il principio dell'apparecchio è semplice (Coagulation Monitor 512, Ciba Corning Biotrack, Mountain View, USA): una goccia di sangue intero viene posta, dopo puntura capillare o venosa, in una cartuccia monouso destinata all'apparecchio per TCA e TQ. Questa cartuccia era stata preventivamente inserita nell'apparecchio portatile a batteria, per essere riscaldata alla temperatura di 37 °C. Nell'apparecchio, il sangue si mescola con la Tromboplastina o la Cefalina, lungo un percorso sinuoso. Questo percorso è seguito da un raggio laser che interrompe il cronometraggio quando il sangue è coagulato. Questo test, viene dunque eseguito su sangue totale, mentre quelli classici si eseguono su PPP. Nondimeno, i tempi ottenuti sono prossimi ai tempi classici, e sono in ciascun momento comparabili con essi, tenendo conto dei tempi di latenza di riferimento propri dell'apparecchio (12 sec. per il TQ e 31 sec. per il TCA). L'apparecchio si calibra automaticamente dopo ogni misura. In molti lavori si confrontano i valori dell'apparecchio Ciba con i test classici. Se Reich [14] trova una grande dispersione per i valori misurati di TCA, escludendo di fatto questo apparecchio per il monitoraggio del TCA, altri autori [10,11] evidenziano invece una buona correlazione tra i valori di laboratorio e quelli dell'apparecchio Ciba, sia per il TCA che per il TQ. Il confronto tra l'apparecchio Ciba e differenti macchine di laboratorio, considerando quindi i differenti reattivi, permette a Normohamed di concludere che l'apparecchio da luogo a valori riproducibili nello stesso soggetto, e sembra essere sufficientemente sensibile per consentire il monitoraggio di un trattamento eparinico. Noi abbiamo condotto uno studio prospettico [13], includendo 75 paz., e comparando, per dei valori normali, il TCA ed il TQ ottenuti con 4 metodiche differenti: laboratorio A, sangue venoso, metodo classico; laboratorio B, sangue venoso, metodo Ciba; oltre ad una minore precisione per il TCA realizzato con l'apparecchio Ciba, in confronto al metodo classico, le differenze tra l'apparecchio e ciascun laboratorio è dello stesso ordine di grandezza che tra i due laboratori. Non esiste alcuna differenza tra l'apparecchio Ciba ed i test classici per il TQ. In pratica, ed in attesa di una conferma dell'attendibilità dei dati forniti dall'apparecchio Ciba in presenza di valori allungati, sembra che questo nuovo modo di approcciarsi al TCA ed al TQ sia produttivo. Si possono ravvisare molti occasioni in cui utilizzare questo apparecchio : per il controllo preoperatorio della normalità del TCA e del TQ per seguire la diluizione e/o il consumo progressivo di fattori della coagulazione, in occasione di un sanguinamento o di una trasfusione, con il TQ per la messa in opera di terapie in occasione di un sanguinamento, in funzione sia del TCA che del TQ, tra gli altri (sapendo che la conta piastrinica, indispensabile, è sempre disponibile) per il monitoraggio di un'eparinoterapia in corso d'intervento, con il TCA Sono allo studio altre utilizzazioni di questo apparecchio, che potranno permettere di estendere questo tipo di analisi rapida ad altri test coagulativi. CONCLUSIONI Il monitoraggio dell'emostasi nel complesso operatorio difficilmente trova sufficienti i test classici, soprattutto in una situazione emorragica acuta, poiché i risultati tardano troppo ad arrivare, rispetto al momento del prelievo. L'anestesista dispone pertanto di una molteplicità di test che, sulla scorta di un controllo di routine effettuato sempre dal laboratorio, apportano una risposta chiara alla domanda di monitoraggio dell'emostasi in tempo reale. Dalla lisi su tubo di vetro, ingiustamente declassata a favore di altri test classici, passando per la conta piastrinica, il TCA e il TQ istantanei, è perfettamente possibile correlare una situazione clinica a dei parametri biologici. Il TEG costituisce una entità a parte, e deve ancora essere meglio valutato, prima di poter appartenere definitivamente al bagaglio dell'anestesista. Bibliografia 1. COLE CD,LIU LMP,SZYEELBEIN GOUDSOUZIAN NG, DANIELS AL, Changes in serial platelet counts following massive blood transfusion in pediatric patients, Anesthesiology,62:197-201,1985 2. GODET G.,SAMAMA ChM, ANKRI A, BARRE E, SOUGHIR S,KEIFFER E VIARS P. 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La rivista sarà inviata gratuitamente a tutti quelli che ne faranno richiesta, inviando il seguente messaggio "Desidero ricevere ESIA versione italiana" indirizzato a LANZA@UNIPA.IT La rivista pubblica rewiews e lavori originali compiuti nei campi dell'anestesia e della medicina critica. I lavori originali riguardano ricerche cliniche, di laboratorio e la presentazione di casi clinici. Le reviews includono argomenti per l'Educazione Medica Continua (EMC), articoli di revisione generale o riguardanti le attrezzature tecniche. ESIA pubblica le lettere all'Editore contenenti commenti su articoli precedentemente publicati ed anche brevi comunicazioni. La guida per gli autori può essere consultata collegandosi al sito ANESTIT all'indirizzo: http://anestit.unipa.it/ utilizzando la sezione riservata ad ESIA-Italia; oppure può essere richiesta inviando un messaggio a lanza@unipa.it EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY and CRITICAL CARE MEDICINE Sezione Italiana Il numero della rivista è anche ottenibile attraverso World-WideWeb WWW: l'URL per questo numero di ESIA è: http://anestit.unipa.it/esiait/esit200407.txt Il nome della rivista è esitaaaamm, dove aaaa è l'anno ed mm il mese (per esempio questo numero è esit200407.txt) LA REDAZIONE DI ESIA ITALIA DIRETTORE: Vincenzo LANZA Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo LANZA@UNIPA.IT Terapia Intensiva Antonio Braschi Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione 1 - Policlinico S. Matteo - IRCCS Pavia Anestesia Cardiovascolare Riccardo Campodonico Responsabile dell'Unità di Terapia Intensiva Cardiochirurgica - Azienda Ospedaliera di Parma ricrob@mbox.vol.it Anestesia e malattie epatiche Andrea De Gasperi Gruppo trapianti epatici / CCM - Ospedale Niguarda - Milano Medicina critica e dell'emergenza Antonio Gullo Professore di Terapia Intensiva - Direttore del Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva -Università di Trieste Anestesia ed informatica Vincenzo Lanza Primario del Servizio d'Anestesia e Rianimazione - Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli - Palermo Tossicologia Carlo Locatelli Direttore del Centro di Informazione Tossicologica Centro antiveleni di Pavia - Fondazione Scientifica "Salvatore Maugeri Clinica del Lavoro e della Riabilitazione"- Pavia Terapia Antalgica e Cure Palliative Sebastiano Mercadante Responsabile dell' Unità d'Anestesia e di Terapia del Dolore e Cure Palliative - Dipartimento Oncologico La Maddalena - Palermo terapiadeldolore@la-maddalena.it