ANESTIT:ESIA-Italia Novembre (2/2) 1999 - (Crisi convulsive da intossicazione da Buflomedil)

Amedeo Pignataro
Servizio di Anestesia e Rianimazione - Ospedale Buccheri La Ferla - Palermo
ampigna@tin.it

Il buflomedil è un vasodilatatore di tipo papaverinico impiegato nell'insufficienza circolatoria cerebrale e degli arti, ma anche in caso di vertigini e di deterioramento mentale. Il buflomedil cloridrato, presente in commercio come Irrodan o Loftyl, è frequentemente prescritto nei sogetti anziani. Tale farmaco possiede una tossicità acuta per dosaggi molto variabili ed è stato segnalato come responsabile di incidenti neurologici e cardiaci anche mortali, a dosaggi non lontani da quelli terapeutici.
In quasto caso descriviamo quanto occorso alla nostra osservazione in una donna che aveva assunto buflomedil in preparazione ritardo a scopo suicida.

Una donna di 43 anni viene accompagnata dai familiari al pronto soccorso dell'ospedale alle ore 17 per l'insorgenza di vertigini e di uno stato acuto di agitazione psicomotoria. La donna, interrogata dal medico di pronto soccorso, confida di avere assunto poche ore prima una quantità imprecisata di Irrodan Retard; tuttavia, si mostra poco attendibile circa le modalità dell'ingestione; riferisce di essere affetta da sindrome depressiva da alcuni anni e di non praticare alcuna terapia. Il farmaco che riferisce di avere assunto fa parte della terapia dell'anziano padre di lei. Si accerta che la paziente precedentemente non era mai ricorsa a gesti autolesivi. Il resto dell'anamnesi non presenta nessun dato degno di rilievo.
Il racconto del marito permette di fissare intorno alle 14 (circa 3 ore prima dell'arrivo al pronto soccorso) l'ingestione da parte della paziente di 10 compresse di Irrodan Retard per complessivi 6 g di buflomedil.

La donna, in buone condizioni generali (altezza 160 cm e 60 Kg di peso corporeo), presenta all'esame obiettivo una pressione arteriosa di 130/80 mmmHg e una frequenza cardiaca di 110 bpm. E' presente midriasi. Permane uno stato d'agitazione e la sensazione di vertigini. Dopo avere incannulato una vena periferica, eseguito un prelievo ematico per i comuni esami di laboratorio ed intrapresa un'idratazione con soluzioni di cristalloidi, il medico di pronto soccorso procede al posizionamento di una sonda gastrica ed alla gastrolusi (ca. 2 L di soluzione fisiologica); attraverso la sonda nasogastrica sono somministrati 60 grammi di carbone attivato e 30 grammi di solfato di magnesio al termine del lavaggio gastrico.

La paziente, viene successivamente ricoverata presso il reparto di medicina dell'ospedale. In reparto persiste la sintomatologia vertiginosa e l'agitazione psicomotoria della donna la quale, intorno alle ore 20, va incontro ad una crisi convulsiva generalizzata tonico-clonica, seguita da arresto cardiocircolatorio. Il personale medico-infermieristico di reparto attua le prime manovre di soccorso e contatta l'anestesista di guardia, che al suo intervento prosegue le manovre di rianimazione (intubazione orotracheale, ventilazione tramite pallone Ambu, massaggio cardiaco esterno) e permette il recupero della funzionalità cardiocircolatoria. La paziente, tuttavia, presenta uno stato di coscienza alterato (GCS=8) per la mancata apertura degli occhi, mancata risposta verbale ma con localizzazione allo stimolo algogeno. Prima del ricovero in terapia intensiva, la paziente, viene, pertanto, condotta in radiologia per l'esecuzione di una TAC cranio. L'esame, eseguito in condizioni basali senza mezzo di contrasto, non mostra dati patologici (vedi figura a lato).

La paziente viene, quindi, trasferita in rianimazione alle ore 22. All'arrivo in terapia intensiva, la paziente è immediatamente posta in ventilazione meccanica in modalità pressione di supporto; la paziente presenta ancora turbe della coscienza (GCS=8) senza deficit neurologici focali; sono assenti convulsioni e/o mioclonie; i parametri emodinamici sono stabili (vedi figura sotto)

Il rianimatore provvede all'incannulamento dell'arteria radiale per il monitoraggio della pressione arteriosa cruenta e per la determinazione dell'EAB e al posizionamento di una catetere venoso centrale dalla vena basilica. La registrazione dell'elettrocardiogramma rivela un ritmo sinusale (fc=90 bpm) con un blocco di branca destra incompleto e anomalie aspecifiche della fase terminale ventricolare. Il radiogramma del torace mostra un ombra cardiaca ai limiti volumetrici di norma con preminenza del terzo arco di sinistra senza lesioni parenchimali polmonari. I parametri emogasanalitici sono i seguenti:

Viene intrapresa l'infusione continua di propofol alla velocità di 200 mg/h e prescritta la somministrazione di 30 g di carbone attivato via SNG ogni 4 ore. 30 g. di solfato di magnesio sono aggiunti come catartico.
La mattina successiva ovvero dopo circa 10 ore dal ricovero, per permettere una valutazione neurologica e per l'assenza di ogni manifestazione di tipo convulsivo, si decide per l'arresto dell'infusione del propofol. Dopo un'ora dalla sospensione dell'ipnotico, la donna recupera lo stato di vigilanza e a seguito di un nuovo esame neurologico che attesta uno stato neurologico normale, si procede all'estubazione. I rilievi emogasanalitici eseguiti al ripristino della ventilazione spontanea in maschera con ossigeno (5 l/min) si rivelano ottimali e permettono dopo alcune ore la sospensione dell'ossigeno-terapia. Il giorno successivo si interrompe la somministrazione di carbone attivato. Dopo una consulenza psichiatrica e aver contattato il medico curante per le necessarie cure, la paziente viene dimessa in buone condizioni generali.

Il buflomedil è un farmaco vasodilatatore di tipo papaverinico impiegato in molte patologie da insufficienza vascolare, come la demenza, le neuropatie e le retinopatie diabetiche, la claudicatio intermittens e il fenomeno di Raynaud (1). In commercio il buflomedil è presente sotto forma di compresse divisibili da 300 mg, di compresse retard da 600 mg, di fiale per somministrazione parenterale da 50 mg e di gocce (150 mg/ml). La dose abituale per os è di 300-600 mg/die in dosi refratte, mentre per via endovenosa il massimo dosaggio in bolo è 400 mg.
Il suo effetto principale si esplica come inibitore competitivo non selettivo dei recettori alfa-adrenergici arterolari e come debole calcio-antagonista (2). Il buflomedil ha un volume di distribuzione di circa 1,3 l/Kg e possiede un legame con le proteine plasmatiche del 60-80%. Il metabolismo è essenzialmente epatico con la formazione di metaboliti intermedi. L'eliminazione è renale. L'emivita è di 1.5-4 ore.
Nonostante il vasto uso in clinica sia supportato da studi su animali e numerosi trials che lo etichettano come un farmaco ben tollerato e con bassa tossicità (3-8), il buflomedil figura come responsabile di sovradosaggi in corso di terapie croniche (9) o d'intossicazioni acute a volte ad esito fatale (secondo alcune segnalazioni) (10,11,12). Le manifestazione tossiche più frequenti sono a carico del sitema nervoso centrale e del cuore. I segni e i sintomi di intossicazione acuta sono: convulsioni, mioclonie, coma, ipotensione, tachiaritmie, allungamento del QT e del QRS all'elettrocardiogramma, asistolia, depressione respiratoria ed edema polmonare, come a mimare un'intossicazione da neurolettici. D'altra parte, esempi di cardiotossicità da buflomedil potrebbero essere dovuti a proprietà di antagonismo nei confronti del Na+ (13). Le intossicazioni acute da buflomedil sono spesso misconosciute, a volte confuse con quadri da overdose da antidepressivi triciclici (14). Le quantità di farmaco responsabili d'intossicazione acuta variano tra 50 e 60 mg/Kg (15). Le manifestazioni cliniche su elencate possono tuttavia mancare o essere poco significative, per cui un grave quadro neurologico e/o cardiaco può essere la prima e pericolosa espressione della dose tossica della sostanza. Il farmaco può essere dosato con metodica gas-cromatografica nel sangue, nelle urine e nel contenuto gastrico; è presente anche un metabolita attivo (para-desmetil buflomedil).

Il trattamento delle overdosi è puramente supportivo (16) e può richiedere manovre di rianimazione cardio-polmonare (intubazione endotracheale e ventilazione meccanica, massaggio cardiaco esterno, adrenalina), come nel caso qui descritto. La donna presentatasi al nostro pronto soccorso in preda ad un quadro di agitazione psicomotoria non mostrava segni emodinamici di particolare interesse tali da insospettire il medico di guardia per cui, anche se la dose del farmaco era da ritenersi tossica, dopo le manovre di gastrolusi e la soministrazione di carbone attivato, si era ritenuto sufficiente il ricovero della donna in reparto di medicina. L'arresto cardiocircolatorio, avvenuto in corsia, avrebbe potuto avere esito drammatico, se l'anestesista non fosse giunto in tempo a rianimare la donna.

I criteri di ammissione di un paziente intossicato in terapia intensiva devono tenere in conto la sostanza tossica, la dose, le modalità d'intossicazione e le condizioni cliniche dell'intossicato. Spesso, molti di quasti fattori non sono noti al medico e possono indurre in errore. Mentre non vi sono dubbi nell'accogliere in rianimazione pazienti con quadri clinici drammatici, coloro che presentano segni e sintomi poco significativi, purtroppo in maggior numero, richiedono al medico una buona conoscenza della farmaco-tossicologia delle principali sostanze utilizzate in clinica, oltre che degli xenobiotici.

Il buflomedil, farmaco molto popolare per le sue effetti positivi nei quadri d'insufficienza circolatoria, si conferma ancora una volta un farmaco con uno stretto margine terapeutico dai pericolosi effetti collaterali. Il medico generico, ma anche i medici dell'emergenza diffidino delle overdoses da buflomedil anche in pazienti con manifestazioni cliniche sfumate.

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