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3 Intossicazione acuta per ingestione di baclofen

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ANGOLO DI TOSSICOLOGIA CLINICA In questa sezione di ESIA - Italia curata dal dott. A.PIGNATARO sarà ospitata la descrizione ed il relativo commento di un caso di intossicazione acuta.

Intossicazione acuta per ingestione di baclofen

A. Pignataro, P. De Michele, L. Calderone

Servizio di Anestesia e Terapia Intensiva,Ospedale Buccheri La Ferla F.B.F., Palermo, Italia.

Il baclofen è un farmaco classificato come miorilassante ad azione centrale, utilizzato in clinica per il trattamento degli stati spastici nei pazienti con sclerosimultipla. Gli effetti sul SNC sono prominenti, pertanto, in casodi sovradosaggio terapeutico o per intossicazioni a scopo autolesivo.Riportiamo il caso del tentato suicidio di una donna per l'ingestione di baclofen.

 Caso clinico

Una giovane donna (anni 21) veniva portata alle ore 13 al pronto soccorso dell'ospedale priva di coscienza. Ad una prima valutazione la ragazza presentava un GCS di 6, una spiccata ipotonia muscolare, bradipnea e un respiro superficiale. La madre, che aveva accompagnato la ragazza in ospedale, riferiva di avere rinvenuto la figlia nelle stesse condizioni, circa 30 minuti prima, nella propria stanza. La ragazza, da tempo in cattivi rapporti con il padre, aveva sofferto nell'infanzia di crisi epilettiche di natura mai determinata e non faceva abuso di droghe o psicofarmaci.

L'esame obiettivo rivelava uno stato di coma ipotonico con assenza di risposta al dolore e presenza dei riflessi di tronco; le pupille erano isocoriche, in posizione intermedia, normoreagenti alla luce. Era presente abbondante salivazione.La pressione arteriosa era 90/50 mmHg e la frequanza cardiaca 55 bpm. Le prime manovre terapeutiche dei medici del pronto soccorso consistevano nel posizionamento di una cannula orofaringea, nella somministrazione di ossigeno (6 l/min) tramite maschera, e nell'incannulamento di una vena periferica per il prelievo di campioni ematici e l'infusione di cristalloidi. Una puntura arteriosa permetteva la determinazione di un emogasanalisi che mostrava i seguenti valori:

pH: 7,28

PO2: 96 mmHg

PCO2: 51 mmHg

BE: - 3,7

SO2: 96%

 Le condizioni neurologiche e respiratorie imponevano l'intervento dell'anestesista di guardia, che, dalla valutazione clinica e dai valori dell'EAB, disponeva il trasferimento della paziente in terapia intensiva. All'arrivo in rianimazione,un ulteriore peggioramento delle condizioni respiratorie della ragazza, imponeva l'intubazione oro-tracheale e la ventilazionea pressione positiva. Durante le manovre di intubazione si verificava un episodio di rigurgito di materiale gastrico.

Il colloquio con i parenti permetteva di individuare le sostanze responsabili dello stato clinico della paziente. Nella stanza della ragazza era stata, infatti, ritrovata una confezione di lioresal (baclofen) da 25 mg e una di halcionda 0,25 mg (triazolam): dalla conta delle compresse mancanti si poteva supporre l'ingestione di 250-300 mg di baclofen e di 2,5mg di triazolam. Questi farmaci venivano utilizzati dai genitori della ragazza: il baclofen dal padre, affetto da sclerosi multipla,per trattare lo spasmo dello sfintere vescicale e il triazolam dalla madre.

Dopo avere assicurato la pervietà delle vie aeree e una corretta ventilazione, si procedeva al posizionamento di una sonda gastrica e alla gastrolusi. Il contenuto gastricoera abbondante ma non si rinvenivano frammenti di compresse. Si somministrava carbone attivo (40 g.) e solfato di Mg (20 g.) come catartico. L'EAB di controllo, dopo l'intubazione oro-tracheale,metteva in evidenza un'ipossia severa che richiedeva una ventilazione in CPAP con pressione di supporto e un'elevata FiO2 (0,6). Vevivano incannulate una vena centrale e un'arteria per il monitoraggio della pressione arteriosa per via cruenta e per l'esecuzione degliEAB. Ad un nuovo esame obiettivo, le condizioni neurologiche rimanevano gravi persistendo l'assenza di risposta alla stimolazione dolorosa,l'ascoltazione del torace evidenziava la presenza di ronchi diffusi;era presente lieve ipotermia (T rettale: 35.7), e bradicardia,confermata da un ECG. La pressione arteriosa era stabile. La peristalsi era assente. Una radiografia del torace non manifestava alterazioni patologiche. Dopo qualche ora di ventilazione meccanica, il miglioramento dell'ossigenazione, permetteva la riduzione della FiO2 (0,5).La terapia consisteva di antibiotici (ceftriaxone + tobramicina),di anti-H2, fraxiparina. Il trattamento specifico era basato sull'uso ripetuto di carbone attivato (0,5 g/Kg ogni 6 h.) e sul mantenimento di un'elevata diuresi, tramite l'infusione endovenosa di una soluzione di mannitolo al 2,5%, e di diuretici dell'ansa (furosemide).

La mattina dopo l'arrivo in reparto,la paziente manifestava un netto cambiamento del livello di coscienza:il coma profondo, ipotonico, lasciava il posto ad un'agitazione psicomotoria intensa, la risposta al dolore era costituita da movimenti disordonati e incontrollati e non vi era risposta allo stimolo verbale. I riflessi di tronco erano presenti. Veniva,pertanto, predisposta una pesante sedazione (propofol 200 mg/h).In fig.1 è mostrato un esame EEG, eseguito in quella fase,20 minuti dopo la sospensione del propofol.

fig.1 EEG Tracciato caratterizzato da ritmo alfa attenuato in ampiezza frequentemente desincronizzato e frammisto a ritmo beta

 Una SO2 superiore al 99% con una paO2 costantemente maggiore di 100 mmHg, permettevano la riduzione della FiO2 a 0,4. Dopo quarant'otto ore, l'interruzione della sedazione per la valutazione neurologica della paziente, mostrava la persistenza della fase d'agitazione e l'assenza del contatto verbale. Il continuo miglioramento dei parametri ossigenativi e ventilatori ed il recupero della forza muscolare, induceva,tuttavia, all'estubazione della paziente, mantenendo la sedazione continua con il propofol (100 ml/h). Il quadro d'agitazione con fasi di delirio era ancora presente dopo 72 ore dall'intossicazione tanto da indurre al proseguimento della sedazione continua. Soltanto in quarta giornata, la paziente riprendeva la completa lucidità pur conservando bradilalia e incoordinazione motoria. Veniva interrotta la diuresi forzata ed il carbone attivato con rimozione del SNG.In quinta giornata, in completo recupero, la paziente veniva trasferita nel reparto di medicina dell'ospedale, nell'attesa della consulenza psichiatrica.

Discussione

Il baclofen è un rilasciante muscolare che agisce sul midollo spinale e sul SNC. E' un agonista dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e compete pertanto a livello dei suoi recettori nel cervello e nel midollo spinale. Riducegli spasmi, i crampi e la rigidità muscolare causata da patologie come la sclerosi multipla e le lesioni del midollo spinale.Viene anche utilizzato nella spasticità determinata da paralisi o ictus cerebrali. L'impianto di un catetere spinale collegato ad una pompa è una tecnica neurochirurgica recente,che permette di utilizzare il baclofen in concentrazioni inferioriin modo da limitare gli effetti collaterali.

Comparato agli altri agenti antispastici,il baclofen offre i migliori benefici e il minor numero d'effetti collaterali. Le dosi terapeutiche raccomandate sono di 5 mg/die come dose iniziale con incrementi di 5 mg ogni 2-3 giorni fino ad un massimo dosaggio di 80 mg/die. La cinetica del baclofenconsiste di un'emivita plasmatica di 2-6 ore che può aumentare in caso di overdose (1); Anderson in uno studio (2) non ha osservato alcun aumento nell'emivita di eliminazione del baclofen (t1/2= 4.58 hours); mentre ha riscontrato un incremento della clearance plasmatica (Clpl = 0.368 l/kg) negli intossicati, rispetto ai soggetti sani. Il baclofen possiede un ampio volume di distribuzionee viene eliminato prevalentemente con le urine (80%) e in minima parte con le feci (10-20%).

A dosi tossiche il baclofen determina depressione del sistema nervoso centrale, depressione respiratoria,ipotermia, bradicardia. Le turbe neurologiche evolvono abitualmentein due tempi: in una prima fase è presente un coma flaccido,areflessico seguito da agitazione, alternata a contratture tonico-cloniche(3). Il coma s'instaura entro 1-2 ore dall'ingestione di dosi massive, preceduto talvolta da un breve periodo d'irrequietezza.Sono anche riportate convulsioni e ipertensione (4). Il coma ela flaccidità muscolare possono perdurare per giorni con lenta risoluzione. Vomito, salivazione e diarrea rappresentano i segni digestivi. La diagnosi dell'intossicazione si basa essenzialmente sull'anamnesi e sulla clinica; la determinazione del livello sierico del baclofen può essere fatta con la cromatografia gassoso-liquida.Uno screening plasmatico e urinario può servire per escludere la presenza di altre sostanze psicotrope.

 Le dosi tossiche nell'uomo nonsi conoscono esattamente, essendo riportate in letteratura casi d'intossicazione di baclofen con quantità (vere o presunte) estreamente variabili. Nel ratto 75 mg/kg intraperitoneali di baclofen determinavano perdita del riflesso di raddrizzamento,un valido indice di depressione del SNC (5). La terapia è sintomatica, poiché non esistono antidoti specifici. La risposta alla fisostigmina e al flumazenil si è dimostratavariabile e imprevedibile (5), se non inefficace (6). I sistemi di decontaminazione del tratto digerente (gastrolusi, carboneattivato, catarsi), vanno comunque utilizzati per limitare l'assorbimento del tossico.

Nel caso clinico qui descritto, la dosedi baclofen ingerita dalla donna, stimabile tra 250 e 300 mg,ovverossia di 50-60 mg/kg, ha determinato un quadro clinico grave che ha richiesto il ricovero in rianimazione con intubazione e ventilazione meccanica. Il quadro neurologico, come segnalato in altre intossicazioni acute da baclofen, anche in questo caso,ha mostrato un decorso bifasico: depressione, flaccidità e successivamente agitazione e contratture muscolari; non si sono manifestate conculsioni, nonostante l'ananmnesi positiva per epilessia.La contemporanea ingestione di 2,5 mg di triazolam non ci ha indottoall'uso del flumazenil sia per l'esiguità della dose, cheper i già menzionati episodi convulsivi della paziente.L'uso del propofol nella sedazione continua, impiegata nella fasedi estrema agitazione della paziente, offre il vantaggio di valutazionineurologiche ripetute in soggetti in coma, pochi minuti dopo l'interruzionedel farmaco. Il propofol, sempre più impiegato in terapiaintensiva nella sedazione dei pazienti ventilati meccanicamente,possiede una rapida cinetica che, anche dopo infusioni prolungate,non determina "code" di sedazione, diversamente da altrifarmaci analoghi.

Le perturbazioni emodinamiche (bradicardia,lieve ipotensione) rilevati nelle prime fasi del ricovero nonhanno mai richiesto atteggiamenti terapeutici aggressivi ma unriempimento vascolare con cristalloidi. La diuresi forzata, sebbenedi non provata efficacia clinica e sperimentale, ci sembra giustificataper incrementare l'eliminazione, prevalentemente renale del baclofen.Il ricorso al mannitolo diluito al 2,5% ha un razionale teoricoe uno pratico: il primo per l'analogia alla prevenzione intraoperatoriadell'insufficienza renale acuta, il secondo di comoditànell'uso di sacche counemente usate per la nutrizione parenterale.Il dosaggio plasmatico del baclofen non è stato eseguitoper la mancanza di un laboratorio attrezzato, mentre la ricercaquantitativa delle benzodiazepine nelle urine risultava positivofino a 24 ore dall'intossicazione.

Il completo recupero neurologico, masoprattutto motorio, ha richiesto cinque giorni, poichéal recupero della coscienza persisteva un'intensa astenia e unmarcato rallentamento nell'eloquio.

Conclusioni

Il baclofen, pur presentando una buonamaneggevolezza nell'uso clinico, in relazione agli effetti miorilassanticentrali, è responsabile, in caso di massive overdoses,di insufficienza cerebrale e respiratoria che richiedono il ricoveroin terapia intensiva ed il ricorso a tecniche invasive di sostegnodelle funzioni vitali.

Bibliografia

1) Viccellio P. Handbook of MedicalToxicology. Little, Brown and Company1993, pagg. 478-480

2) Anderson P; Nohér H; SwahnCG. Pharmacokinetics in baclofen overdose. J Toxicol Clin Toxicol,22(1):11-20 1984 Jul

3) Bismuth C. Toxicologie clinique.Médecine-Sciences Flammarion, 4e edition., pagg. 213-214.

4) Haubenstock A; Hruby K; JägerU; Lenz K. Baclofen (Lioresal) intoxication report of 4 casesand review of the literature. J Toxicol Clin Toxicol, 20(1):59-681983 Mar

5) Wallace KL, Curry SC, Graeme K. Effectivenessof flumazenil in the reversal of baclofen-induced CNS depressionin rats. 1997 North American Congress of Clinical Toxicology AnnualMeeting.

6) Lin YL, Seger D, Meredith T. Massiveintrathecal baclofen overdose : role of flumazenil and physostigmine.1997 North American Congress of Clinical Toxicology Annual Meeting.

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4 Manuali di Anestesia:Chirurgia addominale - Interventi sulle vie biliari

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Questa rubrica, curata dal dott. Lelio Guglielmo,presenta i protocolli anestesiologici adottati ,nelle varie specialitàchirurgiche , dal Servizio di Anestesia e Rianimazione dell' OspedaleBuccheri La Ferla. Questi manuali che sono il frutto di studie dell'esperienza di oltre 15 anni di attività anestesiologicanon pretendono ovviamente di avere un carattere "universale". E' evidente altresì che l'applicazione delle proceduredescritte va valutata criticamente in relazione al proprio ambientedi lavoro. La parte riguardante le considerazioni chirurgicheè stata realizzata in collaborazione con i chirurghi dellevarie specialità, operanti nel nostro ospedale.

Qualsiasi commento o critica èbene accetta e deve essere inviata a leliobuc@mbox.vol.it. oppurealla redazione LANZA@mbox.unipa.it

CHIRURGIA ADDOMINALE INTERVENTI SULLE VIE BILIARI

Considerazioni chirurgiche Con l'avvento della colecistectomia laparascopica, la tradizionale colecistectomia a cielo aperto è diventata una rarità, generalmente riservata alle colecisti che si prevedono difficili da rimuovere a causa di infiammazione, pregressi interventi e aderenze o a causa di altri problemi medici come coagulopatia o cirrosi.La colecistectomia a cielo aperto è in genere eseguita attraverso un incisione sottocostale destra. Una trazione verso l'alto è applicata al fegato o alla colecisti, mentre una trazione verso il basso sul duodeno espone la regione del dotto cistico, dell'arteria e del dotto comune. Per effettuare la colangiografia, nella nostra pratica clinica, il dotto cistico viene aperto ed un catetere viene posizionato nel dotto e fissato con una legatura. La colangiografia, in genere, aggiunge circa 10-15 minuti all'intervento.La colecistectomia laparoscopica richiede anestesia generale, proprio come la colecistectomia a cielo aperto. Essa è eseguita sotto la guida del video ed in genere richiede 3-5 punture nell'addome. L'addome è insufflato usando un speciale insufflatore che può erogare fino a 6-9 L di CO2/min. e mantiene la pressione addominale approssimativamente a 10-16 mmHg. Dopo il posizionamento dei fori abituali, il pz. è posizionato in anti-Trendelenburg con il lato destro del letto sollevato. Ciò aiuta il colon e il duodeno a staccarsi dalla colecisti. La colecisti viene presa e sollevata e la dissezione del dotto cistico e dell'arteria viene eseguita dal chirurgo, che sta sul lato sinistro del pz. La colecisti viene,allora, rimossa in modo retrogrado dal letto della colecisti. Il pz. viene messo orizzontalmente e la colecisti viene estratta attraverso l'ombelico. La fascia ombelicale e l'incisione cutanea vengono infine chiuse. La coledocotomia, o " l'esplorazione del dotto comune" , è l'apertura e l'esplorazione del dotto comune allo scopo di estrarre i calcoli. La necessità di ciò può essere prevista preoperatoriamente o sulla scorta dei dati colangiografici intraoperatoria. Una incisione longitudinale, lunga approssimativamente 1 cm, viene fatta lungo il dotto e attraverso questa incisione viene eseguita l'esplorazione. Il dotto può essere irrigato con sol.fisiol. e vengono passati dei cateteri con palloncino gonfiabile o altri strumenti per rimuovere i calcoli ritenuti. Con questo approccio si può eseguire una biopsia, e può essere eseguita una coledocoscopia - la diretta visualizzazione della parte interna del dotto usando un piccolo e flessibile endoscopio. Normalmente una esplorazione del dotto comune aggiunge 30 min. ai tempi della colecistectomia. La Sfinteroplastica transduodenale viene solitamente eseguita per una ostruzione benigna dell'Ampolla epatopancreatica di Vater o per un coledocolitiasi estesa. La Sfinterotomia endoscopica è la tecnica piu comunemente eseguita per aprire l'ampolla, e viene eseguita dai gastroenterologi in ambulatorio con una sedazione ev. La sfinteroplastica a cielo aperto è solitamente riservata ai pz. nei quali la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE) non ha avuto successo o in quelli che hanno bisogno di una laparotomia per altri motivi. Per queste procedure a cielo aperto, la seconda porzione del duodeno viene incisa sopra la regione dell'ampolla, e l'ampolla viene incannulata. Una incisione longitudinale viene fatta sopra il decorso dell'ampolla e la mucosa dell'ampolla viene suturata alla mucosa del duodeno con dei sottili punti di sutura staccati, avendo cura di non compromettere il dotto pancreatico. Il duodeno viene suturato, viene posizionato un piccolo tubo di drenaggio chiuso, e la ferita viene chiusa. La Colecistodigiunostomia viene solitamente eseguita a scopo palliativo per una ostruzione maligna del dotto biliare distale. Il tratto digiunale dell'intestino tenue viene portato verso la colecisti, solitamente passando il digiuno attraverso il mesocolon trasverso. L'anastomosi può essere eseguita o con una ansa del digiuno ("colecistidigiunostomia ad ansa"), o una Y di Roux dell'ansa digiunale ("colecistodigiunostomia con Roux-en-Y"), ed è eseguita con una o due file di suture, dipendendo dalla preferenza del chirurgo. Se viene realizzata una Y di Roux, può essere eseguita una seconda anastomosi digiuno-digiunale. Nella Coledocoduodenostomia viene fatta una anastomosi tra il dotto comune e il duodeno o il dotto comune e l'ansa di Roux del digiuno. Questa è spesso una operazione relativamente più complessa della colecistodigiunostomia in quanto è richiesta una dissezione profonda nella porta epatica per ottenere l'accesso al dotto comune. I risultati a lungo raggio sono comunque, più affidabili e sono preferiti per le patologie benigne. L'esposizione delle vie biliari è la stessa delle procedure sopra esposte. La colecisti viene sempre rimossa (se è ancora presente). Il dotto comune viene separato dalle strutture circondanti nella porta epatica e un'anastomosi viene fatta tra il dotto comune ed il duodeno o il digiuno. Se viene adoperato il digiuno, viene sempre portato verso l'alto come una Y di Roux, richiedendo una seconda anastomosi digiuno-digiunale.

Considerazioni anestesiologiche per la chirurgia delle vie biliari PREOPERATORIO I pazienti che si presentano per un intervento alle vie biliari sono un gruppo estremamente vario dal punto di vista delle condizioni cliniche. La cirrosi, anche se di grado lieve, aumenta notevolmente i rischi della colecistectomia, con la possibilità di maggior pericolo di emorragia. In genere, i pz con tumori del dotto biliare si presentano con ittero e sono già stati sottoposti a studi transepatici e/o endoscopici a scopo diagnostico. Spesso può essere presente un drenaggio biliare transepatico esterno ed in tale modo l'ittero può essere ridotto. Raramente, può essere eseguita una resezione epatica come parte della procedura. Un intervento precedente o la presenza di ipertensione portale aumenterà notevolmente la durata, la complessità, e la perdita ematica della procedura. App. respiratorio: Il dolore secondario ad un processo acuto addominale può causare immobilizzazione che, a sua volta, può disturbare la funzione respiratoria (diminuzione della FRC, ipoventilazione, atelettasia). Per i pz. sottoposti a colecistectomia laparascopica, l'insufflazione di CO2 intra-addominale può causare atelettasia, diminuzione della FRC, aumento della PIP, e della PaCO2. Studi che confrontano pz. sottoposti a colecistectomia a cielo aperto contro quella laparascopica evidenziano che la funzione respiratoria è meno disturbata e tale funzione guarisce più rapidamente nei pz.sottoposti a colecistectomia laparoscopica. Tachipnea, iperpnea e alcalosi respiratoria acuta possono essere segni di sepsi, o dovuti unicamente a dolore associato con l'infiammazione della colecisti. App. cardiovascolare: I pz. possono essere disidratati dalla febbre, dal vomito e dal diminuito introito orale; Occorre ripristinare la volemia con la somministrazione di liquidi, se il pz. mostra segni di ipotensione ortostatica (usare 250-500 ml di Emagel ev) fino a miglioramento dello stato emodinamico. Un malessere epigastrico è comune nelle malattie delle vie biliari e può simulare la sintomatologia dell'ischemia miocardica. Premedicazione della veglia: come da protocollo

Premedicazione	standard
Tecnica anestesiologica	AG ; AG+ AP (T9-T10) nelle procedure più complesse
Induzione-Mantenimento	propofol + remifentanil
Dobutamina	secondo protocollo
Monitoraggio	ECG, SaO2, etCO2, Pa (cruenta nei pz.a rischio),doppler esofageo
Posizionamento	il sollevamento del tratto costale dx può determinare una < della PO2 nei pz.obesi ed in quelli bronchitici

Complicazioni	Disturbi ventilatori : utile la somministrazione di O2 post-operatoria Atelettasie
Analgesia postop.	Diclofenac 75mg./8h. e Meperidina 50mg/6h. oppure A.peridurale continua con Mar.0.3% a 6 mlh

Negli ultimi 20 anni la laparoscopia si è diffusa ampiamente in chirurgia addominale, ginecologica e toracica passando dall' ambito puramente diagnostico a quello operativo grazie all'evoluzione tecnologica con l'avvento di telecamere computerizzate e monitor ad alta definizione. Presupposto fondamentale della laparoscopia è la creazione del pneumoperitoneo (PN). Essa consiste nell'insufflazione intraperitoneale di CO2 fino al raggiungimento di una pressione che consenta, attraverso il sollevamento della parete dell'addome, l'esposizione del viscere da operare.
La CO2 oltrepassa facilmente la membrana peritoneale e viene dunque assorbito ad un tasso di 10-40ml/min. Il rapido aumento della CO2 ematica può dunque determinare uno stato ipercapnico acuto se non si provvede ad aumentare la ventilazione/minuto (10-20%).	Ipercapnie gravi possono essere secondarie a dislocazioni accidentali dell'insufflatore con lo sviluppo di un enfisema sottocutaneo.
CONTROINDICAZIONI	aumentata pressione intracranica shunts ventricolari o cerebrali insufficienza cardiaca Nei cardiopatici i vantaggi di un meno invasivo atto chirurgico sono controbilanciati da maggiori variazioni emodinamiche intraoperatorie indotte dalla procedura laparoscopica.
COMPLICANZE	Pneumotorace (rottura di bolle , difetti diaframmatici) Embolia gassosa Emorragia

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EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY

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