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ISSN 1080-3521

EDUCATIONAL SYNOPSES IN ANESTHESIOLOGY

and

CRITICAL CARE MEDICINE - Italia -

Pubblicato elettronicamente da

Vincenzo Lanza, MD Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli Palermo, Italy E-mail: lanza@mbox.unipa.it	Keith J Ruskin, MD Department of Anesthesiology Yale University School of Medicine 333 Cedar Street, New Haven, CT 06520 USA E-mail: ruskin@gasnet.med.yale.edu
Copyright (C) 1997 Educational Synopses in Anesthesiology and Critical Care Medicine. All rights reserved. Questo rivista on-line può essere copiata e distribuita liberamente curando che venga distribuita integralmente, e che siano riportati fedelmente tutti gli autori ed il comitato editoriale. Informazioni sulla rivista sono riportate alla fine

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_{In questo numero: Editoriale}

GLI ANTAGONISTI DEGLI OPPIODI - 1^parte

GLI ANTAGONISTI DEGLI OPPIODI - 2^parte

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GLI ANTAGONISTI DEGLI OPPIODI - 1^parte

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Carlo Locatelli, Valeria Petrolini, Raffaella Butera, Concettina Varango, Cristiano Gandini, Luigi Manzo*

Centro Nazionale di Informazione Tossicologica - Centro Antiveleni di Pavia, Fondazione Clinica del Lavoro I.R.C.C.S., Pavia, e *Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università di Pavia

INTRODUZIONE

Gli agonisti oppioidi (peptidi naturali o di sintesi con azione morfino-simile) svolgono il ruolo di modulatori nella trasmissione dell'informazione tra gli elementi del sistema nervoso centrale e periferico. Essi vengono ampiamente utilizzati nella pratica anestesiologica e medica, principalmente per le ben note proprietà analgesiche e sedative.

Gli agonisti oppioidi determinano i caratteristici effetti farmaco-tossicologici per (a) interazione con specifici recettori presenti nel sistema nervoso e in altri organi ed apparati, e, quindi, mimando l'azione di una serie di peptidi endogeni, (b) attivazione dei sistemi endogeni di modulazione della percezione dolorifica. A fronte di un meccanismo d'azione comune, esistono notevoli differenze fra i vari agonisti per ciò che riguarda la diffusione tessutale, la potenza relativa, l'affinità per i vari tipi di recettori e la durata d'azione.

L'uso di tali farmaci in medicina è gravato però da importanti effetti collaterali quali la depressione respiratoria, la tolleranza e la dipendenza fisica e psichica. Alcuni farmaci oppioidi e un derivato illegale della morfina (eroina), inoltre, vengono utilizzati anche a scopo voluttuario: la patologia che ne può conseguire è estremamente varia, ma l'aspetto di maggior interesse per le caratteristiche d'urgenza è rappresentato dalla sindrome nota come overdose.

Gli antagonisti degli oppioidi utilizzati nella pratica clinica agiscono sugli stessi recettori degli agonisti, principalmente impedendo o bloccando l'azione di questi ultimi (antagonismo competitivo).

I recettori per gli oppioidi

L'esistenza di specifici siti recettoriali per gli oppioidi è stata proposta numerosi anni fa, ma la loro identificazione e caratterizzazione biochimica e farmacologica si è cominciata ad avere solo dall'inizio degli anni '70. Si definisce oppioide un recettore cui il naloxone si lega stereospecificamente e con alta affinità. Negli ultimi venti anni sono stati identificati numerosi tipi e sottotipi di recettori per gli oppioidi (tabella I), diversamente rappresentati nei vari tessuti e in grado di mediare effetti diversi. Nel sistema nervoso centrale (SNC) sono presenti tre principali tipi di recettori per gli oppioidi (recettori m, d e k), di ognuno dei quali sembrano esistere due sottopopolazioni. In particolare, i recettori m si suddividono a loro volta in due sottotipi, denominati m 1 e m 2, che presentano una diversa affinità per gli agonisti e mediano effetti diversi. Da un punto di vista evolutivo i recettori m 1 sono apparsi a uno stadio dello sviluppo più recente rispetto ai recettori m 2, d e k: la loro densità varia anche filogeneticamente, essendone state riscontrate concentrazioni più elevate nelle specie viventi più evolute.

Altre classi di recettori non sono ancora state chiaramente caratterizzate (es. recettori e); sulla base di evidenze sperimentali, invece, i recettori s, non vengono più considerati recettori oppioidi a tutti gli effetti.

In ogni caso, allo stato attuale delle conoscenze, non è sufficientemente chiarito se le tre principali classi di recettori (m, d e k) siano indipendenti e prive di reciproche interazioni, oppure se esistano interazioni allosteriche fra differenti recettori.

In tabella I sono riportate, in modo schematico e alla luce delle attuali conoscenze, le azioni mediate dalle diverse classi di recettori oppioidi. L'analgesia indotta dagli oppioidi, ad esempio, è mediata da complesse interazioni tra gli effetti mediati dai recettori m, d e k. A livello sopraspinale i recettori m sembrano i più importanti nell'esplicare questa azione, mentre i k sembrano più coinvolti a livello spinale; il ruolo dei recettori d, invece, è ancora controverso.

La caratterizzazione delle funzioni (tabella I) e delle proprietà delle singole classi di recettori oppioidi, tuttavia, è notevolmente complicata dal fatto che i differenti tipi di recettori e sottopopolazioni recettoriali possono coesistere nello stesso tessuto e persino su una stessa cellula, e dal fatto che sia i peptidi oppioidi endogeni sinora identificati che quelli di sintesi non sembrano avere una specificità farmacologica assoluta per una precisa classe di recettori. I farmaci oppioidi interagiscono con un numero variabile di tutti e tre i tipi di recettore, su ognuno dei quali possono avere effetto agonista, agonista parziale o antagonista.

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Il profilo delle interazioni dei farmaci oppioidi con i recettori nell'uomo viene dedotto sia dall'osservazione clinica che dall'estrapolazione delle proprietà farmacologiche rilevate negli studi sperimentali (tabella II).

+ = agonista

- = antagonista

P = agonista parziale

n = dati inadeguati o non disponibili

* = produce effetti disforici o psicotomimetici a dosi relativamente elevate che vengono scarsamente antagonizzate dal naloxone

Attraverso studi di tipo radiorecettoriale è stato possibile caratterizzare la capacità di legame di singole sostanze con una o più classi specifiche di recettori (tabella III); in particolare si è osservato che la morfina è dotata di una notevole affinità per i recettori m mentre meno specifici, ma comunque dotati di affinità maggiore per i m, sono il metadone e la meperidina. Le encefaline e le dinorfine, invece, si legano rispettivamente e in maniera prevalente ai recettori d e k . Fra gli agonisti non peptidi l'etorfina è il prototipo ligando generale dei recettori oppioidi dato che possiede un'alta affinità per tutti e tre i tipi di recettori. Tra gli agonisti parziali, la buprenorfina è dotata di attività simile sui tre tipi di recettori; nalorfina e pentazocina sono invece tipici agonisti parziali dei m, ma sono dotati di attività simile anche per i k. Tra gli antagonisti puri, il naloxone e il naltrexone interagiscono con tutti e tre i tipi di recettore, ma hanno affinità circa 10 volte superiore per i m rispetto ai k e ai d. Le differenti affinità degli agonisti e antagonisti per i vari tipi d i recettori possono spiegare la variabilità degli effetti farmacologici riscontrabili nella pratica clinica utilizzando alte o basse dosi di uno stesso farmaco.

Lo sviluppo di altri antagonisti reversibili e selettivi per singolo tipo di recettore è oggi ad uno stadio meno avanzato di quello degli agonisti e degli antagonisti irreversibili (sostanze in grado di alchilare il sito di riconoscimento del recettore oppioide) utilizzabili nella ricerca sperimentale.

Gli antagonisti degli oppioidi nella pratica clinica

Numerose sostanze esercitano effetto antagonista sui recettori oppioidi. Fra queste, sono oggi utilizzati nella pratica clinica tre peptidi che agiscono con meccanismo competitivo e che determinano un effetto antagonista puro: il naloxone, il naltrexone e, ancora in fase sperimentale e non in commercio in Italia, il nalmefene. In normali condizioni questi farmaci hanno effetti scarsi o nulli se non sono stati precedentemente somministrati degli agonisti. Quando invece il sistema degli oppioidi endogeni è abnormemente attivato, come nello shock o in alcune forme di stress, la somministrazione di un antagonista oppioide può determinare la comparsa di effetti.

Questi agenti trovano il loro massimo utilizzo nel trattamento dell'overdose da oppioidi, nel trattamento della tossicodipendenza e, in campo anestesiologico e rianimatorio, per l'antagonismo della sedazione e depressione respiratoria indotta da oppioidi. Le crescenti evidenze e ipotesi sul ruolo dell'aumentato tono del sistema dei peptidi oppioidi endogeni in numerosi stati patologici, inoltre, ha portato in tempi recenti alla sperimentazione di questi farmaci in altre patologie.

Vengono trattati in questo capitolo gli antagonisti puri di attuale uso clinico. Non vengono trattati, invece, i farmaci ad azione mista agonista-antagonista (es. nalorfina, pentazocina), gli antagonisti non competitivi e gli antagonisti selettivi per singoli recettori (es. cypridime, m-selettivo; naltrindole, d-selettivo; nor-binaltorphimine, k-selettivo) o sottopopolazioni recettoriali (es. naloxonazina, m1-selettivo) utilizzati nella ricerca di base ma non utilizzabili in campo clinico in quanto irreversibili o con effetti non ancora noti sull'uomo.

NALOXONE

Il naloxone, N-allil-derivato dell'ossimorfone, è un antagonista puro che, pur con affinità diversa, si lega a tutti i recettori oppioidi (tabella II). Il suo peso molecolare è di 327,37 daltons, è solubile in acqua sotto forma di cloridrato ed è altamente liposolibile, con un coefficiente di partizione ottanolo/acqua più elevato di quello della morfina.

Il naloxone viene commercializzato in Italia sotto forma di cloridrato in fiale da 0,4 mg in 1 mL (Narcan®, Crinos) e in fiale da 0,04 mg in 2 mL (Narcan Neonatal®, Crinos). Esso può essere diluito in soluzione glucosata al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% fino a concentrazioni di 4 mg/L (diluizione 1:100); la soluzione è stabile per un range di pH compreso tra 2,5 e 5. Tale preparazione può essere conservata per 24 ore se protetta dalla luce (Trissel, 1990; Prod Info Narcan®, 1991). Nella preparazione delle soluzioni, il naloxone non deve essere miscelato con soluzioni alcaline, bisolfito, metabisolfito, anioni ad elevato peso molecolare o a lunga catena (Prod Info Narcan®, 1991).

Farmacocinetica

Il naloxone, molto liposolubile, attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica, e mostra una farmacocinetica di tipo bicompartimentale. I parametri cinetici non differiscono nei bambini e negli adulti, mentre si osservano differenze nei nenonati, prevalentemente per immaturità dei processi metabolici.

Il farmaco può essere somministrato sia per os che per via parenterale. Benché assorbito rapidamente attraverso il tratto gastroenterico, la biodisponibilità risulta scarsa a causa della rapida e pressoché completa inattivazione metabolica al primo passaggio epatico; ciò determina la necessità di somministrare dosi molto più elevate per raggiungere gli stessi effetti ottenibili per via parenterale con dosi molto più basse.

Il volume di distribuzione è di 2,9-3,5 L/Kg, pari a circa 200 litri negli adulti e di 1,8-3,5 L/Kg nei neonati e nei bambini prematuri. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 54% circa.

La comparsa dell'effetto si ha a 2-3 minuti dalla somministrazione endovenosa (Prod Info Narcan®, 1991) e dopo circa 15 minuti dalla somministrazione per via intramuscolare o sottocutanea (Anon, 1972). Per somministrazione parenterale, la durata dell'effetto è in genere di circa 45 minuti, con un massimo di 3-4 ore in alcuni casi).

Negli adulti l'emivita di distribuzione è in media di 4,7 minuti (Ngai et al, 1976), mentre quella di eliminazione è di 30-100 minuti con un valore medio di 65 minuti. Nei neonati, invece, l'immaturità dei sistemi metabolici di glucuronizzazione e N-dealchilazione è responsabile di un prolungamento dell'emivita del farmaco fino a 2,5-3,5 ore. Nei prematuri è stata osservata un'emivita media di 70,5 minuti con una clearance sistemica di 39,13 mL/Kg/minuto, contro un valore di 14-30 mL/Kg/minuto negli adulti.

Il naloxone viene rapidamente metabolizzato a livello epatico, prevalentemente per N-dealchilazione e glucuronoconiugazione. I metaboliti urinari principali sono il naloxone-3-glucuronide, il N-allil-7,8-diidro-14-idrossinormorfina (naloxone ridotto), e il 7,8-diidro-14-idrossinormorfinone (naloxone dealchilato). Il 65% di una dose somministrata per via endovenosa viene escreta come metabolita coniugato con le urine in 48-72 ore e una dose di 1 g di naloxone per os viene quasi completamente metabolizzata nell'arco di 24 ore.

Non sono noti dati su possibili modificazioni della farmacocinetica del naloxone nell'insufficienza epatica. In caso di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti dei dosaggi. È invece possibile una comparsa ritardata dell'effetto in pazienti ipotesi o con diminuita circolazione periferica, così come è possibile un ritardo di molte ore nell'eliminazione del farmaco in pazienti in shock settico.

Impiego clinico del naloxone in medicina d'urgenza e in anestesia

Il farmaco è privo di attività intrinseca e quindi non causa effetti morfino-simili o effetti collaterali se somministrato in assenza di agonisti: esso non produce depressione respiratoria anche per somministrazioni endovenose di 30 mg in soggetti sani. Il naloxone è efficace nell'antagonizzare non solo la depressione respiratoria, l'analgesia e gli effetti euforici, ma nache la disforia, le allucinazioni e gli effetti delusionali caratteristici degli oppioidi di sintesi. Esso rappresenta oggi il trattamento farmacologico di scelta per tutte le overdose da oppioidi, specie se associate a depressione respiratoria, coma e/o convulsioni (tabella IV).

Oltre che per via endovenosa, il naloxone può essere somministrato per altre vie, specie quando si abbiano difficoltà nel reperire un accesso venoso adeguato come in caso di shock. La via intramuscolare può risultare efficace se non è presente ipoperfusione. Tuttavia, in caso di paziente ipoteso e di impossibilità di incannulare rapidamente una vena centrale, l'iniezione sottolinguale risulta la via preferenziale e salvavita. Nel caso di somministrazione endotracheale si raggiungono livelli serici e una cinetica del farmaco sovrapponibili a quelle ottenibili per via endovenosa. La somministrazione per via endonasale determina un assorbimento livemente più lento rispetto a quella endovenosa ma più rapido di quella intramuscolare. La somministrazione endonasale e quella sublinguale vengono utilizzate a scopo diagnostico, essendo in grado di scatenare una sindrome di astinenza (tabella V) in soggetti tossicodipendenti, ma può risultare utile anche in urgenza nel trattamento dell'overdose. Nella diagnosi di tossicodipendenza il naloxone viene utilizzato sia per somministrazione intramuscolare che per instillazione congiuntivale: questa permette di distinguere il consumatore occasionale dal tossicodipendente, in quanto provoca midriasi solo in questi ultimi.

La mancanza di effetti del naloxone lo rende un farmaco di grande utilità nella diagnosi ex adjuvantibus di overdose pura o mista da oppiodi .

Intossicazione da oppioidi (overdose)

Benché il trattamento antidotico non sostituisca le manovre rianimatorie indicate nel singolo caso e le manovre di decontaminazione del tratto gastroenterico nelle intossicazioni per ingestione, il naloxone rappresenta oggi il trattamento farmacologico di scelta per la terapia delle overdose da oppioidi. La somministrazione di dosi elevate (singole o ripetute) non causa effetti tossici, dato che il farmaco è privo di attività intrinseca. Singole dosi di 24 mg per via sottocutanea in volontari sani e in tossicodipendenti da eroina, oppure di 2,4-3 grammi/die per os nel trattamento della dipendenza da oppioidi, infatti, non hanno determinato la comparsa di effetti tossici o avversi.

Indipendentemente dalla via di somministrazione, il naloxone deve essere somministrato in dose sufficiente per ottenere una risposta clinica efficace che consiste nell'antagonismo completo sia del coma che della depressione cardiorespiratoria. La dose efficace di naloxone è funzione della quantità dell'oppioide coinvolto e della sua affinità recettoriale: nelle intossicazioni da propoxifene, pentazocina e farmaci correlati sono necessarie dosi più elevate che non nelle overdose da morfina o eroina.

Per il trattamento delle overdose da oppioidi è consigliabile utilizzare una dose bolo per via endovenosa di 0,4-2 mg seguita, se necessario, da sucessive somministrazioni di 2 mg ogni 2-3 minuti fino al miglioramento della funzionalità respiratoria oppure fino ad un massimo di 10 mg; la mancata risposta clinica dopo tale dose totale rende dubbia la diagnosi di overdose da oppioidi e dovrebbe far prendere in considerazione altre cause di malattia.

La breve emivita del naloxone, tuttavia, è causa di possibili rebound dei sintomi di overdose che si possono ripresentare in modo drammatico a distanza di 20-60 minuti dalla somministrazione dell'antagonista. La durata dell'effetto del farmaco per somministrazione endovenosa non è dose-dipendente: per ottenere un prolungamento dell'effetto nel tempo è possibile somministrare boli ripetuti a brevi intervalli di tempo, associare la somministrazione intramuscolare a quella del bolo per via endovenosa, oppure somministrare il naloxone per via endovenosa continua.

• La contemporanea somministrazione per via endovenosa e intramuscolare consente di prolungare l'effetto del naloxone a circa 3 ore, e risulta particolarmente indicata per prevenire ricadute nei pazienti che non possono essere mantenuti sotto controllo in ambienti ad assistenza diretta e continua.
• Nei casi di intossicazione grave con ricomparsa di insufficienza cerebrale e/o respiratoria dopo breve tempo dalla dose bolo efficace, occorre ripetere la somministrazione dell'antagonista a boli ogni 20-60 minuti.
• La somministrazione per infusione endovenosa continua deve essere iniziata immediatamente dopo il bolo, a una dose/ora pari a 2/3 della dose bolo risultata efficace. Nella maggior parte dei casi sono necessarie dosi comprese fra 0,4 e 4 mg/ora. Dopo 15 minuti dall'inizio dell'infusione è opportuno, secondo alcuni Autori, somministrare una seconda dose bolo, pari a metà della prima, per prevenire una diminuzione dei livelli ematici di naloxone, mantenendoli a valori uguali o superiori a quelli ottenibili 30 minuti dopo la somministrazione del bolo. Questo trattamento può essere utilizzato in tutte le overdose, ma è particolarmente indicato nelle intossicazioni da oppioidi a lunga emivita (es. metadone) e nei casi di assorbimento prolungato (es. concrezioni di compresse nell'intestino, diminuzione della peristalsi, farmaci a rilascio prolungato e pacchetti intestinali nei "body-packers"). Durante la somministrazione per via endovenosa continua si possono verificare effetti collaterali (es. sindrome di astinenza) o situazioni di ipodosaggio che richiedono stretta osservazione del paziente e continui aggiustamenti dell'infusione (vedi diagramma di flusso). Dopo 10 ore di infusione, il trattamento deve essere interrotto per la valutazione della funzionalità respiratoria, che va effettuata un'ora dopo la sospensione del farmaco: nel caso di intossicazioni da farmaci a rilascio ritardato è in genere necessario proseguire l'infusione anche oltre la decima ora.

Nelle overdose da oppiodi in età pediatrica, la dose di naloxone da somministrare per via endovenosa o endotracheale è di 0,1 mg/Kg/dose nei neonati, anche prematuri, e nei bambini fino all'età di 5 anni o al peso di 20 Kg, oppure di 2 mg/dose nei bambini con più di 5 anni o di peso superiore a 20 Kg (Committee on Drugs of the American Association of Pediatrics). Le dosi possono essere ripetute al bisogno per mantenere un adeguato effetto antagonista. In caso di overdose da sostanze a lunga emivita è consigliabile utilizzare la somministrazione endovenosa continua alla dose di 0,01 mg/Kg/ora

Tutti i pazienti che sono stati trattati con naloxone per contrastare líinsufficienza cerebrale e/o respiratoria, i casi di tentativo di suicidio da oppioidi e i bambini vittime di abuso devono essere ricoverati in ambiente ospedaliero. Il naloxone antagonizza gli effetti acuti dellíoverdose ma non ha effetti sulle patologie di accompagnamento che frequentemente sono riscontrabili nel paziente tossicodipendente, né tanto meno sulle possibili patologie che possono complicare líepisodio dellíoverdose (es. rabdomiolisi, edema polmonare, polmoniti).

Intossicazioni da oppioidi a lunga emivita o ad alta affinità recettoriale

Nelle overdose da oppioidi a lunga emivita o ad alta affinità recettoriale quali metadone, propossifene, codeina, pentazocina, buprenorfina, fentanyl e derivati, difenossilato, butorfanolo, destrometorfano, (tabella VI), così come nelle intossicazioni molto gravi (es. i body-packers), possono essere necessarie dosi di naloxone particolarmente elevate o di infusione continua protratta nel tempo. Come dose bolo si somminsitrano, sia nei bambini che negli adulti, 2 mg di naloxone per via endovenosa seguiti, in caso di mancata risposta clinica, da ulteriori dosi di 2-4 mg fino alla dose totale di 10-20 mg. La dose efficace deve poi essere risomministrata ogni 20-60 minuti se causa dellíoverdose è un oppioide a lunga emivita, oppure seguita dallíinfusione continua anche per alcuni giorni.

Il naloxone ad alti dosaggi (5-10 mg o più) per via endovenosa è in grado di antagonizzare la depressione respiratoria indotta da buprenorfina, ma con una latenza maggiore che per gli altri oppioidi (3 ore): ciò è probabilmente dovuto all'elevata affinità recettoriale di questo farmaco .

------- fine 1^ parte. GLI ANTAGONISTI DEGLI OPPIODI continua